Th17細(xì)胞的分化
日期：2023-11-17 12:02:00
根據(jù)細(xì)胞分化和功能特性，CD4+細(xì)胞被分為T(mén)h1、Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等亞群。近期的研究發(fā)現(xiàn)了一種新的CD4+ T效應(yīng)T輔助細(xì)胞——Th17細(xì)胞，它與Th1型和Th2型不同，在IL-6和IL-23的刺激下由TH0細(xì)胞分化而來(lái)，主要分泌IL-17、IL-22等促炎因子。與Th1、Th2和Treg細(xì)胞一起，它們構(gòu)成了CD4+細(xì)胞的四個(gè)亞群。在自身免疫性疾病、傳染病和移植排斥中起著重要的調(diào)節(jié)作用 [1]。
圖1. CD4+ T細(xì)胞的四個(gè)亞群
1. Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)
Th17細(xì)胞是由Harrington等人于2005年發(fā)現(xiàn)的 [2]。Th17細(xì)胞主要根據(jù)它們分泌的細(xì)胞因子命名。通過(guò)建立自身免疫性腦炎和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型，證實(shí)了這些細(xì)胞的存在。Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病和免疫防御反應(yīng)中具有重要意義 [3]。Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為治療自身免疫性疾病提供了新的靶點(diǎn)。
2. Th17細(xì)胞的細(xì)胞標(biāo)記
在人體內(nèi)，可以通過(guò)細(xì)胞表面標(biāo)志物CD4、CD161和CCR6來(lái)識(shí)別Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞的細(xì)胞標(biāo)志物可以分為兩類(lèi)：細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志物和細(xì)胞外標(biāo)志物。
細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志物：IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、RORα、RORγt、Stat-3。
細(xì)胞外標(biāo)志物：CD3、CD4、CD38、CD161、CD194（CCR4）、CD196（CCR6）、IL-1R、TGF-β。
圖2. Th17細(xì)胞的細(xì)胞標(biāo)記
3. Th17細(xì)胞分化調(diào)節(jié)
Th17細(xì)胞的分化受多種細(xì)胞因子和信號(hào)分子的調(diào)控。CD4+ T細(xì)胞在TGF-β和IL-6的協(xié)同作用下分化為T(mén)h17細(xì)胞。
CD4+ T細(xì)胞的激活的第一步是T細(xì)胞受體（TCR）的參與。TCR信號(hào)的強(qiáng)度決定了Th1/Th2分化的方向。然而，TCR信號(hào)對(duì)Th17細(xì)胞分化的影響尚不清楚。
不同因子對(duì)Th17細(xì)胞分化的調(diào)控效果各異。
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、IL-6、IL-23 [4]、IL-21和RORγt在Th17細(xì)胞分化和形成中發(fā)揮積極作用，而干擾素γ（IFN-γ）、IL-4和細(xì)胞因子信號(hào)3（Socs3）、Ets-1和IL-2則抑制其分化。
3.1 正向調(diào)節(jié)
Th17細(xì)胞的分化主要包括三個(gè)階段：誘導(dǎo)、擴(kuò)增和穩(wěn)定。
在初始分化階段，體內(nèi)的初級(jí)CD4+ T細(xì)胞在TGF-β和IL-6的協(xié)同作用下分化為T(mén)h17細(xì)胞。IL-6 + TGF-β是其分化為T(mén)h17細(xì)胞的充分條件 [5]。
在這個(gè)階段，調(diào)控因子主要包括以下幾個(gè)：
● TGF-β
TGF-β在Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用。激活的初級(jí)CD4+ T細(xì)胞在僅TGF-β作用下分化為Foxp3+ Treg細(xì)胞；在TGF-β和IL-6的聯(lián)合誘導(dǎo)下分化為T(mén)h17細(xì)胞。
β通過(guò)上調(diào)IL-23受體（IL-23R）的表達(dá)水平來(lái)促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。TGF-β還促進(jìn)了Forkhead box P3（Foxp3）和RORγt的表達(dá)。Foxp3抑制RORγt的表達(dá)。因此，當(dāng)TGF-β濃度過(guò)高時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)高水平的Foxp3表達(dá)，以拮抗轉(zhuǎn)錄因子RORγt的分化促進(jìn)作用，從而抑制Th17細(xì)胞的分化 [6]。Foxp3的作用受到IL-6和IL-21的抑制。TGF-β、IL-6和IL-21等細(xì)胞因子通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制完成Th17細(xì)胞的分化。
● IL-6
IL-6是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，在各種免疫應(yīng)答的早期階段發(fā)揮重要作用。IL-6可以直接作用于T細(xì)胞，通過(guò)gp130的酪氨酸殘基的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)STAT3激活。STAT3可以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt和RORα的表達(dá)，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。
IL-6-gp130-STAT3通路是Th17細(xì)胞分化所必需的。阻斷IL-6-gp130-STAT3可能是控制由Th17細(xì)胞引起的自身免疫性疾病的有效措施。
此外，IL-6通過(guò)內(nèi)源性TGF-β誘導(dǎo)IL-23R的表達(dá)和Th17細(xì)胞分化。在缺乏IL-6時(shí)，IL-21可以替代IL-6和TGF-β來(lái)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化 [7]并釋放IL-21。
● IL-9
IL-9是Th2產(chǎn)生的細(xì)胞因子。Th17細(xì)胞也表達(dá)IL-9。IL-9可以與TGF-β協(xié)同誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，其誘導(dǎo)效率與TGF-β+IL-21誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞分化類(lèi)似。
● IL-1
IL-1在Th17細(xì)胞早期分化中發(fā)揮信號(hào)調(diào)控作用 [8]。在沒(méi)有外源性TGF-β的情況下，IL-1與IL-6和IL-23協(xié)同促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。IL-1R1在Th17細(xì)胞分化過(guò)程中的表達(dá)上調(diào)。IL-1R1的表達(dá)主要受到IL-6的影響，IL-23和TGF-β對(duì)IL-1R1的表達(dá)影響較小。IL-1R1的表達(dá)也依賴(lài)于STAT3、RORα和RORγt。
● IL-21
擴(kuò)增階段主要由IL-21介導(dǎo)。細(xì)胞因子IL-21由Th17細(xì)胞自身分泌，可能通過(guò)自分泌來(lái)促進(jìn)或維持Th17細(xì)胞的分化。IL-21的表達(dá)依賴(lài)于STAT3。STAT3可以直接結(jié)合分泌的IL-21啟動(dòng)子，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞再生產(chǎn)IL-21，并形成STAT3-Th17-IL-21自分泌環(huán) [9]。IL-21可以通過(guò)IL-6誘導(dǎo)，并與IL-6一起上調(diào)IL-23受體的表達(dá)。IL-21不僅促進(jìn)了Th17細(xì)胞的擴(kuò)增，還維持了其表型的穩(wěn)定性。
● IL-23
穩(wěn)定階段主要由IL-23維持。盡管IL-23不參與Th17細(xì)胞的早期分化，但它是調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞免疫功能的重要細(xì)胞因子，具有促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖和維持細(xì)胞亞群穩(wěn)定性的功能。
在自身免疫性疾病的機(jī)制中，IL-23是促進(jìn)Th17細(xì)胞引起的免疫病理?yè)p傷的重要效應(yīng)因子，對(duì)諸如EAE和膠原關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的誘導(dǎo)起重要作用。
IL-23與TGF-β、IL-6和IL-21一起上調(diào)Th17細(xì)胞表面的IL-23R的表達(dá)，并促進(jìn)IL-17A、IL-17F和IL-22的產(chǎn)生。IL-23結(jié)合其受體并激活JAK-STAT信號(hào)通路，導(dǎo)致Jak2和Tyk2的磷酸化，從而促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子1（STAT1）、STAT3、STAT4和STAT5的磷酸化。
細(xì)胞因子IL-23也可能通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路上調(diào)IL-17的表達(dá) [10]。
IL-1也在Th17細(xì)胞的擴(kuò)增和穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。
● IRF4
IRF4（干擾素調(diào)節(jié)因子4）因子也是Th17細(xì)胞發(fā)展的關(guān)鍵成分。Brustle等人 [11]發(fā)現(xiàn)IRF4對(duì)Th17細(xì)胞分化具有積極影響。
● STAT3
STAT3的激活對(duì)于IL-6和IL-2調(diào)控Th17分化是必要的。
STAT3的缺失會(huì)導(dǎo)致Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt和RORα的表達(dá)顯著減少，而Foxp3的表達(dá)增加。Foxp3通過(guò)直接結(jié)合RORγt抑制RORγt介導(dǎo)的IL-17 mRNA轉(zhuǎn)錄，從而影響Th17細(xì)胞的功能 [12]。
當(dāng)STAT3過(guò)度活躍時(shí)，RORγt的表達(dá)增加，從而抑制了Foxp3的表達(dá)，從而抑制了CD4+ T細(xì)胞分化為T(mén)reg細(xì)胞的過(guò)程，并促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖。
此外，STAT3還可以增強(qiáng)Th17細(xì)胞對(duì)IL-23的響應(yīng)能力，并通過(guò)SOCS3的抑制因子上調(diào)IL-17的表達(dá)。
● RORγt和RORα
RORγt（孤兒核受體γ t）是Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子。RORγt在Th17細(xì)胞分化過(guò)程中持續(xù)表達(dá)，并控制重要細(xì)胞因子如IL-17的表達(dá)。它誘導(dǎo)初級(jí)CD4+ T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞，IL-17的表達(dá)也依賴(lài)于其存在。與RORγt相比，RORα對(duì)于促進(jìn)Th17細(xì)胞分化的能力較弱，似乎在Th17細(xì)胞的表達(dá)中發(fā)揮協(xié)同作用。
3.2 負(fù)向調(diào)節(jié)
● IL-27
IL-27是一種抑制Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，STAT1參與了這種抑制作用。IL-27的缺失會(huì)導(dǎo)致Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中促進(jìn)炎癥反應(yīng) [13]。
● IL-2
最近的研究發(fā)現(xiàn)IL-2是Th17細(xì)胞分化的抑制因子。IL-2抑制Th17分化的機(jī)制需要STAT5的參與 [14]。IL-2可以磷酸化STAT5并直接結(jié)合IL-17基因的啟動(dòng)子，從而抑制IL-17的表達(dá)。此外，IL-2顯著降低了RORγt的表達(dá)。
● STAT1
STAT1抑制Th17細(xì)胞分化。一方面，STAT1通過(guò)上調(diào)SOCS3的表達(dá)減弱STAT3的活性；另一方面，STAT1通過(guò)抑制TGF-β介導(dǎo)的Smad轉(zhuǎn)錄活性來(lái)抑制Th17細(xì)胞分化。
● STAT5
目前的實(shí)驗(yàn)顯示STAT5在Th17細(xì)胞分化上具有不同的作用。Yang等人 [15]發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)活化STAT5并不影響Th17細(xì)胞分化，而其他研究發(fā)現(xiàn)STAT5參與介導(dǎo)IL-2對(duì)Th17分化的抑制作用。
● Socs3
細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子3（SOCS3）是一組在Th17細(xì)胞分化中抑制Janus激酶（JAK）和STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)。它起到負(fù)調(diào)節(jié)作用。
SOCS3的作用機(jī)制：SOCS3限制STAT3的磷酸化，抑制STAT3與IL-17A/F啟動(dòng)子的結(jié)合，從而抑制Th17細(xì)胞的產(chǎn)生。
IL-6和IL-21可以促進(jìn)細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子3（SOCS3）的表達(dá)。相反，TGF-β抑制SOCS3的表達(dá)。
● Ets-1
Moisan J等人 [16] 表明Ets-1是Th17細(xì)胞分化的負(fù)調(diào)節(jié)因子。Ets-1通過(guò)調(diào)控IL-2的表達(dá)來(lái)抑制Th17細(xì)胞的分化。
● IFN-γ
IFN-γ通過(guò)抑制Smad3的磷酸化阻斷TGF-β受體的作用，從而干擾TGF-β誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞分化的過(guò)程。
圖3. Th17細(xì)胞分化的調(diào)控過(guò)程
4. Th17細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)
Th17細(xì)胞主要通過(guò)分泌的細(xì)胞因子，如IL-17、IL-21、IL-22、IL-26和腫瘤壞死因子α（TNF-α），介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，在外源性病原體感染、腫瘤、移植排斥和自身免疫組織損傷的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
在Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子中，最重要的效應(yīng)分子是IL-17。這個(gè)細(xì)胞因子家族包括6個(gè)IL-17成員（AF）和5個(gè)受體（IL-17RAIL-17RD和SEF）。
IL-17的主要生物學(xué)效應(yīng)是促進(jìn)炎癥反應(yīng)，在宿主對(duì)抗細(xì)菌感染的免疫中扮演重要角色。
IL-17A的生理效應(yīng)：在感染或炎癥的早期階段，IL-17A通過(guò)有效調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞參與促炎反應(yīng)。
IL-17A可以誘導(dǎo)IL-6、急性期蛋白（APP）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和前列腺素E2（PGE2）的表達(dá)，并與TNF-α一起增強(qiáng)促炎效應(yīng)；IL-17A還增加了血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而促進(jìn)血管生成。
IL-17F和IL-17A在氨基酸水平上具有最高的同源性，并且在不同自身免疫疾病中也具有重疊的效應(yīng) [17]。
圖4. Th17細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)
5. Th17細(xì)胞與疾病
Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病、傳染病和移植排斥中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。大量研究表明，IL-17與實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎（EAE）、哮喘和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等自身免疫性疾病密切相關(guān)。
5.1 Th17細(xì)胞與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展中，Th17細(xì)胞的激活及其細(xì)胞因子起著關(guān)鍵作用 [18]。
CD4+ T細(xì)胞在受到IL-23刺激后能產(chǎn)生大量的IL-17。IL-17可以促進(jìn)各種趨化因子的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在滑膜組織中積聚。隨后，致病性T細(xì)胞的分化、增殖和功能穩(wěn)定性引起滑膜組織增生和滑膜降解酶的分泌，最終導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜炎癥。
5.2 Th17與傳染病
Th17細(xì)胞是炎癥的重要效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞，在慢性炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用。體內(nèi)Th17/Treg平衡是感染發(fā)生和感染嚴(yán)重性的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。Th17細(xì)胞是參與傳染病的重要淋巴細(xì)胞。
細(xì)胞因子IL-23能誘導(dǎo)Th17的發(fā)展，并促使其分泌其他因子（如IL-17、IL-6、IL-8等）。
5.3 Th17與腫瘤
大部分研究表明Th17細(xì)胞可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展 [19]。研究發(fā)現(xiàn) [20]，IL-17能促進(jìn)小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。然而，一些研究則暗示Th17細(xì)胞可能抑制腫瘤的發(fā)展 [21]。
參考文獻(xiàn)：
[1] Park H, Li Z, Yang X O, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 [J]. Nature Immunology, 2005, 6(11): 1133-1141.
[2] Harrington L E, Hatton R D, Mangan P R, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages [J]. Nature Immunology, 2005, 6(11): 1123-1132.
[3] Cua D J, Sherlock J, Chen Y, et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain [J]. Nature, 2003, 421(6924): 744-748.
[4] Croxford A L, Mair F, Becher B. IL-23: One cytokine in control of autoimmunity [J]. European Journal of Immunology, 2012, 42(9): 2263-2273.
[5] Carrier Y, Gao W, Korn T, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells [J]. Nature (London), 2006, 441(7090): 235-238.
[6] Zhou L, Lopes J E, Chong M M, et al. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing ROR gamma t function [J]. Nature, 2008, 453(7192): 236-40.
[7] Monteleone G, Pallone F, Macdonald T T. Interleukin-21: a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cell responses [J]. Trends in Immunology, 2008, 29(6): 0-294.
[8] Chung Y, Chang S H, Martinez G J, et al. Critical Regulation of Early Th17 Cell Differentiation by Interleukin-1 Signaling [J]. Immunity, 2009, 30(4): 576-587.
[9] Wei L, Laurence A, Elias K M, et al. IL-21 Is Produced by Th17 Cells and Drives IL-17 Production in a STAT3-dependent Manner [J]. Journal of Biological Chemistry, 2007, 282(48): 34605-34610.
[10] Mathur A N, Chang H C, Zisoulis D G, et al. Stat3 and Stat4 Direct Development of IL-17-Secreting Th Cells [J]. The Journal of Immunology, 2007, 178(8): 4901-4907.
[11] Floess S, Freyer J, Siewert C, et al. Epigenetic Control of the foxp3 Locus in Regulatory T Cells [J]. PLoS Biology, 2007, 5(2): e38.
[12] Ichiyama K, Yoshida H, Wakabayashi Y, et al. Foxp3 inhibits ROR gamma t-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat [J]. Journal of Biological Chemistry, 2008, 283(25): 17003-17008.
[13] Tone Y, Furuuchi K, Kojima Y, et al. Smad3 and NFAT cooperate to induce Foxp3 expression through its enhancer [J]. Nature Immunology, 2008, 9(2): 194-202.
[14] Cobb B S, Hertweck A, Smith J, et al. A role for Dicer in immune regulation [J]. Journal of Experimental Medicine, 2006, 203(11): 2519-2527.
[15] Li B, Carey M, Workman J L. The Role of Chromatin during Transcription [J]. Cell, 2007, 128(4): 0-719.
[16] Moisan J, Grenningloh R, Bettelli E, et al. Ets-1 is a negative regulator of Th17 differentiation [J]. Journal of Experimental Medicine, 2007, 204(12): 2825-2835.
[17] Chaudhari S S, Moussian B, Specht C A, et al. Functional Specialization Among Members Of Knickkopf Family Of Proteins In Insect Cuticle Organization [J]. Plos Genetics, 2014, 10(8): e1004537.
[18] Leipe J, Grunke M, Dechant C, et al. Role of Th17 cells in human autoimmune arthritis [J]. Arthritis & Rheumatism, 2014, 62(10): 2876-2885.
[19] Iwahashi. Tumor-infiltrating CD4+ Th17 cells produce IL-17 in tumor microenvironment and promote tumor progression in human gastric cancer [J]. Oncology Reports, 2011, 25(5).
[20] Numasaki M, Fukushi J I, Ono M, et al. Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth [J]. Blood, 2003, 101(7): 2620-2627.
[21] Yang L J, Qi Y X, Hu J, et al. Expression of Th17 Cells in Breast Cancer Tissue and Its Association with Clinical Parameters [J]. Cell Biochemistry & Biophysics, 2012, 62(1): 153-159.
上一篇： Th1和Th2細(xì)胞如何分化？
下一篇： Treg細(xì)胞的鑒別
