Cell新文章：癌癥轉(zhuǎn)移的罪魁禍?zhǔn)?/h1>
日期：2014-11-10 09:09:47
大多數(shù)的癌癥患者都是死于癌轉(zhuǎn)移，然而人們?cè)陬A(yù)防和治療遷移癌細(xì)胞方面的進(jìn)展卻一直緩慢。
哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)研究人員Taran Gujral說(shuō)：“設(shè)計(jì)出對(duì)轉(zhuǎn)移起作用的藥物尤其具有挑戰(zhàn)。不幸的是，大多數(shù)癌癥都是在已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移之后才被檢測(cè)出來(lái)。”
Gujral和同事們現(xiàn)在鑒別出了一個(gè)細(xì)胞罪魁禍?zhǔn)?，?yīng)該可以幫助研究人員更好地了解轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制。他們的研究結(jié)果或許還為設(shè)計(jì)出新的療法來(lái)對(duì)抗癌癥轉(zhuǎn)移提供了信息。
在發(fā)表于11月6日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的論文中，研究小組發(fā)現(xiàn)細(xì)胞受體Frizzled-2以及它的激活蛋白Wnt5過(guò)量可通過(guò)觸發(fā)一個(gè)叫做上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的過(guò)程，提高腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。
EMT正常是在人類發(fā)育過(guò)程中起作用，它使得某些細(xì)胞變得能夠活動(dòng)及具有侵襲性，因此它們可以四處移動(dòng)，在生長(zhǎng)胚胎中形成新結(jié)構(gòu)。以往的一些研究將EMT與癌癥轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)到一起，腫瘤細(xì)胞獲得這些特性導(dǎo)致了災(zāi)難性的后果。問(wèn)題是：這究竟是如何發(fā)生的？
論文的共同資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)系主任及教授Marc Kirschner說(shuō)：“這項(xiàng)研究就一個(gè)極其重要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題取得了重大進(jìn)展：是什么導(dǎo)致了一種腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移而另一種則不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。”
“在基礎(chǔ)生物學(xué)水平上，它還報(bào)告了有關(guān)一個(gè)全新細(xì)胞信號(hào)通路的意外發(fā)現(xiàn)，”Kirschner說(shuō)。
在了解到Frizzled-2的重要性后，研究人員開(kāi)發(fā)了一種抗體來(lái)阻斷它。在具有某些類型腫瘤的小鼠中這一抗體抑制了癌癥轉(zhuǎn)移。
研究人員現(xiàn)正對(duì)這一抗體開(kāi)展進(jìn)一步的研究，希望有一天能夠?qū)⑺D(zhuǎn)變?yōu)橐环N對(duì)抗轉(zhuǎn)移的藥物。
論文的共同資深作者、Merrimack制藥公司高級(jí)副總裁、哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)講師Gavin MacBeath說(shuō)：“發(fā)現(xiàn) Frizzled-2和Wnt5是引起EMT和轉(zhuǎn)移的原因，具有直接可操作性。”
“Frizzled-2為阻止或延遲轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)新的有前景的治療靶點(diǎn)，Frizzled-2和Wnt5均可作為潛在的生物標(biāo)志物來(lái)鑒別出轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最大、并有可能從Frizzled-2靶向性治療中獲益的患者，”MacBeath說(shuō)。
這項(xiàng)研究還闡明了一個(gè)重要的生物學(xué)過(guò)程，有可能推動(dòng)更好地預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移可能性及患者的生存率。
盡管研究人員早已知道Wnt蛋白家族激活的一些細(xì)胞信號(hào)通路會(huì)影響EMT，但他們卻不能確定其機(jī)制。第一作者Gujral和同事們?cè)谠S多癌細(xì)胞系中檢測(cè)了各種Wnt信號(hào)，以及它們結(jié)合的Frizzled受體家族。
他們發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性肝癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞系中，Wnt5和受體Frizzled-2的水平高于正常。在來(lái)自48名癌癥患者的組織樣本中，晚期癌癥中的Frizzled-2水平高于早期癌癥。并且Frizzled-2高水平的晚期肝癌患者生存率較低。
隨后，研究小組竭力地將連接Wnt5與轉(zhuǎn)移行為發(fā)生的一些作用因子拼湊到一起，發(fā)現(xiàn)了從前未知的一條Wnt信號(hào)通路。結(jié)果證實(shí)，Frizzled-2可以激活STAT3，眾所周知后者可以通過(guò)EMT來(lái)驅(qū)動(dòng)癌癥。
除了探索Frizzled-2作為一種新的藥物靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)移的一種潛在生物標(biāo)記物，以及預(yù)測(cè)患者生存率的一個(gè)可能的附加因子，下一階段的工作還包括確定其他的信號(hào)作用因子，以全面地了解癌癥及其他情況下的EMT。
MacBeath 說(shuō)：“盡管還需要時(shí)間去確定這一研究發(fā)現(xiàn)是否能夠被轉(zhuǎn)化為患者的一種新的治療選擇，我對(duì)這種潛力感到非常的興奮。必須要有新的方法才能在抗癌中取得重大的進(jìn)展，開(kāi)發(fā)出可以阻止轉(zhuǎn)移的精密療法為對(duì)抗這一破壞性的疾病提供了一條有前景的、不同的途經(jīng)。”
