美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究人員利用一種新的成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了環(huán)境暴露可導(dǎo)致構(gòu)建DNA的生物機(jī)器將一些受損分子插入到DNA鏈中。這些受損分子可觸發(fā)細(xì)胞死亡，引起一些人類(lèi)疾病。

這項(xiàng)在線發(fā)表在11月17日《自然》（Nature）雜志上的研究，為一種類(lèi)型的DNA損傷如何導(dǎo)致癌癥、糖尿病、高血壓、心血管疾病和肺病，以及阿爾茨海默氏癥提供了一種可能的解釋。

來(lái)自美國(guó)國(guó)家環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)院（NIEHS）的研究人員利用延時(shí)晶體學(xué)（Time-lapse crystallography），確定了負(fù)責(zé)組裝核苷酸的DNA聚合酶將帶有一種特定損傷的核苷酸摻入到了DNA鏈中。延時(shí)晶體學(xué)是一種拍攝細(xì)胞中所發(fā)生的生化反應(yīng)快照的技術(shù)。

NIEHS高級(jí)研究人員說(shuō)，響應(yīng)環(huán)境因素如紫外線照射、飲食、涂劑和塑料中的化合物、以及其他的消費(fèi)產(chǎn)品而生成的游離氧分子（氧化性應(yīng)激）可引起這種損傷。科學(xué)家們猜測(cè)，DNA聚合酶插入了受到損傷、攜帶著額外氧原子的核苷酸。

Wilson說(shuō)：“當(dāng)這樣的氧化核苷酸被置于DNA鏈中時(shí)，其無(wú)法像平常一樣與對(duì)應(yīng)的核苷酸配對(duì)，因此在DNA中留下一個(gè)缺口。在這篇論文之前，沒(méi)有任何人真正地看到了DNA聚合酶是如何做到這一點(diǎn)的，或是了解了其對(duì)于下游的影響。”

Wilson和他的同事們通過(guò)形成DNA、聚合酶和氧化核苷酸的晶體復(fù)合物，采用延時(shí)晶體學(xué)捕獲不同時(shí)間點(diǎn)的快照來(lái)實(shí)時(shí)觀察了這一過(guò)程。這一操作不僅揭示出了核苷酸插入的階段，還證實(shí)這種新的DNA阻止了DNA修復(fù)機(jī)器封閉這一缺口。DNA中的這種裂溝可阻止進(jìn)一步的DNA修復(fù)和復(fù)制，或是引起即時(shí)的雙鏈DNA斷裂。

Wilson說(shuō)：“受損的核苷酸位點(diǎn)類(lèi)似于火車(chē)軌道中缺失的一塊軌道板。當(dāng)撞到它時(shí)，會(huì)導(dǎo)致火車(chē)脫離軌道，所有的車(chē)廂相撞。”

大量這樣的連環(huán)相撞和雙鏈DNA斷裂對(duì)細(xì)胞是致命的，其充當(dāng)了疾病形成的起始點(diǎn)。但如果你是一個(gè)正在設(shè)法破壞癌細(xì)胞的研究人員，這可能是件好事。

論文的主要作者、Wilson實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Bret Freudenthal說(shuō)：“癌細(xì)胞的一個(gè)特征就是，它們往往比正常細(xì)胞具有更多的氧化應(yīng)激。癌細(xì)胞通過(guò)利用一種酶來(lái)除去DNA聚合酶插入到基因組中去的這些氧化核苷酸，從而解決這一問(wèn)題。其他一些研究小組完成的研究確定了，如果你可以抑制這種酶，你就可以?xún)?yōu)先殺死癌細(xì)胞。”

Wilson和Freudenthal強(qiáng)調(diào)，核苷酸庫(kù)中氧化核苷酸的量往往受到嚴(yán)密控制，如果它們發(fā)生累積，開(kāi)始超出未受損核苷酸的數(shù)量，DNA聚合酶就會(huì)添加更多的氧化核苷酸到DNA鏈中。稱(chēng)作為抗氧化劑的氧化抑制分子，可以降低氧化核苷酸的水平，或可幫助預(yù)防某些疾病。