由Brigham婦女醫(yī)院(BWH)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，鑒別出了長(zhǎng)期以來(lái)尋找的、重要免疫蛋白TIM-3的伴侶蛋白，幫助揭示了TIM-3在免疫系統(tǒng)中所扮演的雙面角色——有時(shí)抑制它，其他時(shí)候又刺激它.

這一最新確認(rèn)的伴侶蛋白不僅闡明了免疫系統(tǒng)在艾滋病、自身免疫和癌癥等一些疾病中的內(nèi)部運(yùn)作，還為開(kāi)發(fā)出靶向TIM-3的新療法提供了一個(gè)關(guān)鍵途經(jīng)。研究人員將他們的研究結(jié)果發(fā)表在近期的《自然》（Nature）雜志上。

論文的資深作者、Brigham婦女醫(yī)院胃腸病學(xué)、肝臟病學(xué)和內(nèi)窺鏡檢查部主任Richard Blumberg說(shuō)：“圍繞著TIM-3有許多的困惑——它是如何既抑制又激活免疫系統(tǒng)的。這是一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題，因?yàn)?/span>TIM-3已被確認(rèn)為是重要的藥物靶點(diǎn)，但由于這一雙面特性，沒(méi)有人真正了解到底要如何處理它。”

人們對(duì)于TIM-3作為藥物靶點(diǎn)感興趣主要是源于它的抑制作用，尤其是在癌癥之中。當(dāng)免疫細(xì)胞長(zhǎng)期受到刺激之時(shí)，它們會(huì)開(kāi)啟諸如TIM-3一類(lèi)的信號(hào)，幫助它們下調(diào)自身的活性。這種稱之為“耗竭”（exhaustion）的長(zhǎng)期激活狀態(tài)是HIV 一類(lèi)的慢性病毒感染的一個(gè)免疫標(biāo)志。它也常見(jiàn)于癌癥之中。如果能有一種方法通過(guò)藥物來(lái)阻斷TIM-3，就可以釋放免疫系統(tǒng)，讓其攻擊腫瘤。

盡管人們對(duì)此感興趣，但直到現(xiàn)在卻仍不了解有關(guān)TIM-3作用機(jī)制的細(xì)節(jié)。Blumberg、哈佛醫(yī)學(xué)院Evergrande免疫疾病中心主任Vijay Kuchroo以及同事們，鑒別出了TIM-3的一個(gè)關(guān)鍵伴侶蛋白CEACAM-1，CEACAM-1的存在決定了TIM-3將如何起作用。CEACAM-1存在時(shí)，TIM-3充當(dāng)抑制子。CEACAM-1缺乏時(shí)，TIM-3則呈現(xiàn)出激活子的特性。

這兩種分子協(xié)同作用，形成了一個(gè)從前未知的全新結(jié)構(gòu)。除了緊密的伙伴關(guān)系，它們彼此在結(jié)構(gòu)和功能水平上高度相似。事實(shí)上，正是這些相似性最初引導(dǎo)第一作者Yu-Hwa Huang提出，CEACAM-1是長(zhǎng)期以來(lái)尋找的TIM-3伴侶蛋白。

利用各種方法，Blumberg和他的研究小組設(shè)法揭示出了CEACAM-1的作用本質(zhì)。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)在大腸癌小鼠模型中一些缺失CEACAM-1的工程免疫細(xì)胞顯示炎癥增加，同時(shí)阻斷CEACAM-1和TIM-3可以增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。

Blumberg說(shuō)：“令人感到興奮之處在于，我們的數(shù)據(jù)告訴了我們?nèi)绾蝸?lái)靶向TIM-3。其真正為我們指出了一條途經(jīng)，如何開(kāi)發(fā)出針對(duì)癌癥和艾滋病等其他疾病的一種全新治療范式。”