從酵母到脊椎動物，高度保守的分子伴侶熱休克蛋白90（HSP90），通過促進(jìn)遺傳性新性狀的演化，在分子伴侶中起著非常特殊的作用，最近研究人員發(fā)現(xiàn)，它既能幫助生物體成功地適應(yīng)環(huán)境壓力條件，也能使雌激素受體（ER+）乳腺癌對激素療法產(chǎn)生耐藥性。

HSP90介導(dǎo)的這一耐藥性進(jìn)化機(jī)制，由懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的科學(xué)家發(fā)表在本周的《PNAS》雜志，為HSP90抑制聯(lián)合其他干預(yù)措施來治療ER+乳腺癌及其他類型腫瘤，提供了強(qiáng)大的治療原理。

HSP90在生物體（從酵母到脊椎動物）有益遺傳性狀中的作用，一直都是懷特黑德研究所成員Susan Lindquist實(shí)驗(yàn)室的一個重點(diǎn)研究領(lǐng)域。幾年前，她的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，HSP90能夠使致病真菌對今天的抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥性。后續(xù)的研究表明，一種HSP90抑制劑與一種常規(guī)抗真菌藥物相結(jié)合，可能有效地對抗致病真菌白色念珠菌（Candida albicans）和煙曲霉菌（Aspergillus fumigatus）的耐藥菌株，這兩種細(xì)菌均能造成致命的感染，特別是免疫功能低下的患者。

基于這項(xiàng)工作，實(shí)驗(yàn)室成員想知道，是否類似的動態(tài)可能在惡性腫瘤中作怪；特別是，ER+乳腺癌，其增長受雌激素刺激。ER+乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，通常用激素治療，阻斷雌激素受體或阻止雌激素生產(chǎn)。雖然最初對激素治療有反應(yīng)，但是幾乎所有轉(zhuǎn)移性疾病患者的腫瘤在他們被確診的時候就已產(chǎn)生耐藥性?，F(xiàn)在很明顯，HSP90能夠使腫瘤適應(yīng)巨大的壓力（這種壓力歸因于剝奪激素通常提供給它們的支撐），從而有助于這種耐藥性的產(chǎn)生。

Lindquist 實(shí)驗(yàn)室臨床腫瘤學(xué)家Luke Whitesell指出：“你拿走生長因子，在這種情況下，腫瘤細(xì)胞依賴的雌激素和HSP90，能夠使交替生長途徑成為可能。這有點(diǎn)像打地鼠游戲，你擊倒雌激素，會彈出另一種生長促進(jìn)因子。”

在一系列實(shí)驗(yàn)中，本文第一作者Whitesell及其同事發(fā)現(xiàn)，在ER+乳腺癌的體外和體內(nèi)模型中，在抗激素藥物中添加HSP90抑制劑（即使非常低的水平，對它們自身沒有影響），足以阻止抗雌激素耐藥性的發(fā)展。具體來說，研究人員發(fā)現(xiàn)，HSP90抑制可增加抗激素藥物阻斷細(xì)胞周期的能力，從而阻遏腫瘤細(xì)胞的復(fù)制。

Whitesell說：“最終，我們在細(xì)胞培養(yǎng)物和動物中看到深刻的細(xì)胞周期阻滯，我們希望它能限制自適應(yīng)突變的積累。”

Dana-Farber 癌癥研究所乳腺腫瘤中心臨床主任、哈佛醫(yī)學(xué)院助理教授Nancy Lin表示：“這些令人振奮的結(jié)果，為探究ER+乳腺癌激素療法中添加HSP90抑制劑的效果，提供了強(qiáng)有力的原理。”

Lin是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的首席研究員，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，對患有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ER+乳腺癌的人，采用激素療法氟維司群（目前被阿斯利康制藥公司市售Faslodex）治療，或者用氟維司群聯(lián)合ganetespib（Synta Pharmaceuticals開發(fā)）治療。Lin補(bǔ)充說：“這項(xiàng)研究正在積極招募患者，我們希望在接下來的幾年會有結(jié)果。”

Whitesell指出，獨(dú)立于當(dāng)前試驗(yàn)的結(jié)果，HSP90在癌癥耐藥性演變中的作用，值得進(jìn)一步探索。事實(shí)上，他認(rèn)為，以獨(dú)特的方式施用低劑量HSP90抑制劑，能有效地阻止耐藥性的快速出現(xiàn)，這些耐藥性已經(jīng)顯著降低了黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腦癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最新靶向療法的療效。