隨著耐藥細(xì)菌的增加，即使是幾十年來容易控制的常見感染——例如肺炎或尿路感染，用標(biāo)準(zhǔn)抗生素都難以治療。因此迫切需要研制新的藥物，同時也需要某種方法最大程度地發(fā)揮這些藥物的有效使用壽命。

 

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，杜克大學(xué)的研究人員使用他們開發(fā)的軟件，提前預(yù)測不斷變化的感染細(xì)菌如何對抗這些新藥，甚至在患者身上測試這些藥物之前都能進(jìn)行預(yù)測。

 

12月31日在《PNAS》發(fā)表的一項研究中，該研究小組用他們的程序來識別可使耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，MRSA）對一類新實(shí)驗(yàn)藥物產(chǎn)生耐藥性的基因變化，這種新藥顯示出對抗致命疾病的潛力。

 

當(dāng)研究人員用這種新藥處理活菌時，實(shí)際上出現(xiàn)了兩種遺傳變化，正如他們的算法預(yù)測的一樣。本文共同作者、杜克大學(xué)計算機(jī)科學(xué)和生化教授Bruce Donald說：“這給了我們一種途徑，在一種藥物被部署之前，探究什么細(xì)菌將會逃避我們所設(shè)計的藥物。”

 

科學(xué)家們正在開發(fā)先發(fā)制人的策略，同時藥物仍然處于設(shè)計階段，這將給科學(xué)家們一個有利的開端，來檢測新的化合物。本文共同作者、杜克大學(xué)研究生Pablo Gainza-Cirauqui說：“如果我們能以某種方法，提前預(yù)測細(xì)菌如何應(yīng)對一種特殊的藥物，那么我們就可以改造藥物，或者計劃測試下一種藥物，或排除掉不大可能長期有效的療法。”

 

由于細(xì)菌繁殖的如此迅速——在不到一個小時內(nèi)生長并從一個細(xì)胞分裂為兩個，耐藥菌不斷地發(fā)生演變，因此研究人員必須不斷開發(fā)新的方法來殺死它們。

 

自從上世紀(jì)40年代引入第一種抗菌藥物以來，細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出抵抗每種新抗生素的方法，而在畜牧業(yè)中使用抗生素（以幫助牲畜增加體重），和在抗生素?zé)o法治愈的病毒感染中使用抗生素，則加速了這一過程。

 

Donald說：“我的孩子現(xiàn)在分別是15歲和13歲，當(dāng)他們小時候使用的一些抗生素現(xiàn)在已經(jīng)不再使用，因?yàn)樗鼈儾辉傧褚郧澳菢佑行А?rdquo;

 

金黃色葡萄球菌（已被證明可產(chǎn)生耐藥性）引發(fā)感染的百分比，一直穩(wěn)步上升，從1975年的2%上升到1991年的29%，到今天的55%以上，從而導(dǎo)致美國每年有11,000多人死亡，高于艾滋病死亡人數(shù)。

 

Gainza-Cirauqui說：“對于一些抗生素來說，藥物引入后幾十年都沒有出現(xiàn)第一個耐藥菌株在，而在其他抗生素中則只需要一年的時間。”

 

直到現(xiàn)在，科學(xué)家們都在試圖預(yù)測使細(xì)菌逃避某種特定藥物的遺傳改變，他們不得不從先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的耐藥突變“文庫”中查找可能的突變。

 

但是，當(dāng)談到預(yù)測細(xì)菌如何適應(yīng)新的藥物時，這種方法存在不足，因?yàn)槲⑸锊粫钥芍貜?fù)的、可預(yù)見的方式發(fā)生改變。“有了一種新藥，總有一種可能性，即生物體會產(chǎn)生從來沒見過的不同突變。這是醫(yī)生真正擔(dān)憂的事情。”

 

為了克服這個問題，杜克大學(xué)的Donald和康涅狄格大學(xué)的Amy Anderson帶領(lǐng)的一個研究小組，使用他們開發(fā)的一種蛋白質(zhì)設(shè)計算法（稱為OSPREY），來鑒定細(xì)菌中的DNA序列變化，這些變化可讓產(chǎn)生的蛋白質(zhì)能夠阻止藥物結(jié)合，同時仍然在細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行其正常功能。

 

研究小組集中在一種新的實(shí)驗(yàn)性藥物，這種藥物通過結(jié)合和抑制一種細(xì)菌酶（稱為二氫葉酸還原酶，DHFR，在DNA構(gòu)建和其他過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用）而起作用。這種藥物稱為炔丙基連接葉酸拮抗物，有望作為MRSA感染的一種治療方法，但是尚未進(jìn)入人體試驗(yàn)。

 

Donald說：“我們想查明，細(xì)菌采用什么策略來對抗這些新的化合物。它們可能是我們以前見過的相同舊突變嗎？或者細(xì)菌采用了新的策略？”

 

在一份可能突變的順序表中，研究人員把注意力集中在4個微小的差異，稱為單核苷酸多態(tài)性（SNPs），理論上它們會賦予細(xì)菌耐藥性。雖然他們發(fā)現(xiàn)的突變以前沒有報道過，但是，在實(shí)驗(yàn)室利用活菌的實(shí)驗(yàn)表明，他們的預(yù)測是正確的。

 

當(dāng)科學(xué)家用新藥處理MRSA并對存活下來的細(xì)菌進(jìn)行測序時發(fā)現(xiàn)，超過一半的存活菌攜帶所預(yù)測的突變（賦予最高的耐藥性）——一種微小的改變，使藥物有效性降低了58倍。

 

Donald說：“我們的確在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了新預(yù)測的突變，這一事實(shí)非常令人興奮。”

 

現(xiàn)在，研究人員正在使用他們的算法來預(yù)測其他藥物（旨在對抗大腸桿菌和腸球菌這樣的病原體）的耐藥突變。

 

Donald說，該模型也可以擴(kuò)展到預(yù)測一種微生物對一種以上藥物的響應(yīng)。“我們甚至可以誘騙一種病原體發(fā)展出突變，使其能夠逃避一種藥物，但是這會使其對另一種藥物特別敏感，就像一種組合拳。”

 

他們的這種計算方法，在預(yù)測其他疾病的耐藥突變時尤其有用，例如癌癥、艾滋病和流感，與細(xì)菌相比，在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)這些疾病的耐藥細(xì)胞或細(xì)胞系更加困難。

 

他們所開發(fā)的這一軟件，稱為OSPREY，向任何使用人員開放和免費(fèi)獲取。