通過研究胰島素的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）的研究人員帶領(lǐng)的一個(gè)研究小組，揭開了胰島素抗性（2型糖尿病的一個(gè)標(biāo)志）發(fā)展中以前未知的步驟。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2015年1月份的《Nature Cell Biology》雜志，他們這項(xiàng)令人驚訝的新發(fā)現(xiàn)，確定了兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子——糖皮質(zhì)激素受體（GR）和維生素D受體（VDR），它們?cè)谝葝u素抵抗中發(fā)揮重要的作用，從而提供了第一手證據(jù)表明，細(xì)胞核中的變化是導(dǎo)致這種疾病的原因，并為2型糖尿病的藥物開發(fā)提供了新的途徑。

本文資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、BIDMC內(nèi)分泌學(xué)、糖尿病和代謝部門的Evan Rosen博士解釋說：“我們想了解，最初發(fā)生了什么事情使身體變得反應(yīng)遲鈍并不再‘聽從于’胰島素。胰島素抵抗已經(jīng)仔細(xì)研究了幾十年，但是大多數(shù)研究都集中在激素產(chǎn)生后細(xì)胞中立即發(fā)生的快速事件。通過表觀基因組作圖，我們現(xiàn)在已經(jīng)確定了需要較長時(shí)間發(fā)展的事件，而且包括以前未知的生物學(xué)通路。也許最重要的是，我們發(fā)現(xiàn)，這些通路在細(xì)胞核中通過調(diào)控關(guān)鍵靶基因的表達(dá)而發(fā)揮完全作用，但許多人認(rèn)為這個(gè)過程與這種常見疾病的發(fā)展無關(guān)。”

以前對(duì)胰島素抗性的研究，幾乎都僅集中在細(xì)胞表面或附近的蛋白質(zhì)及細(xì)胞功能，胰島素在此部位進(jìn)行結(jié)合。然而，流行病學(xué)和分子數(shù)據(jù)表明，導(dǎo)致胰島素抗性的事件，也可能發(fā)生在細(xì)胞核中，那里儲(chǔ)存著DNA信息。

Rosen指出，其中一個(gè)這樣的證據(jù)來自于圍繞胎兒編程（fetal programming）的觀察。他解釋說：“胎兒編程集中在宮內(nèi)環(huán)境暴露。所以，例如，胚胎從母體那里接受太少還是太多的營養(yǎng)，可能致使一個(gè)人在成年后患上肥胖者還是糖尿病，這反過來又可以傳遞給下一代。有許多證據(jù)表明，胰島素抗性可以通過這種方法傳遞，并且這種類型的代際事件（intergenerational event）幾乎一定發(fā)生在細(xì)胞核中。”

表觀基因組學(xué)修飾是指DNA結(jié)構(gòu)的變化，它們不同于突變，可以在細(xì)胞分裂時(shí)在細(xì)胞與細(xì)胞之間進(jìn)行傳遞，并從一代傳遞給下一代。通過定位這些修飾，科學(xué)家能夠獲得細(xì)胞核功能的重要見解。

為了更好地了解表觀基因組在胰島素抗性狀態(tài)中是如何改變的，研究小組用兩種化合物（類固醇地塞米松和細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α，TNF）的其中一種來處理脂肪細(xì)胞。Rosen說：“從本質(zhì)上說，這些藥物預(yù)計(jì)將在細(xì)胞中引起幾乎相反的效果，可是我們知道這兩種藥物都會(huì)引起胰島素抵抗。這為我們提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)，探討每種藥物如何影響細(xì)胞的表觀基因組。然后，通過重點(diǎn)觀察兩種藥物處理所產(chǎn)生的共同變化，我們可以辨別出哪些表觀基因組事件可能是胰島素抵抗的核心。”由于所分析的表觀基因組變化類型發(fā)生在轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合部位，該研究小組可以使用他們的數(shù)據(jù)來推斷，哪種轉(zhuǎn)錄因子可能參與了胰島素抵抗的發(fā)展。

Rosen說：“糖皮質(zhì)激素受體（GR）和維生素D（VDR）受體剛好符合要求。”隨后的一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GR和VDR受體的確合作并共同導(dǎo)致了胰島素抵抗。

Rosen說：“我們的發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，有幾個(gè)原因。首先，TNF是一種強(qiáng)的炎癥誘導(dǎo)因子，而GR可以防止炎癥。此外，較高的維生素D水平與更好的胰島素敏感性相關(guān)，因此我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)，VDR與胰島素抵抗有關(guān)。這些結(jié)果對(duì)于圍繞‘維生素D和代謝健康之間關(guān)系’的一些基本假設(shè)，提出了質(zhì)疑。更重要的是，這些數(shù)據(jù)告訴我們，對(duì)于觸發(fā)糖尿病的基本機(jī)制，我們還有很多需要了解的地方，這些結(jié)果為我們開發(fā)糖尿病藥物指出了新的途徑。”