最近，美國佐治亞州立大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)的一個代謝通路中，有一個新的中間步驟和意想不到的酶活性，可為精神疾病和退行性疾病帶來新的藥物設(shè)計。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Nature Communications》雜志。

本文通訊作者為美國佐治亞州立大學化學系的劉愛民（Aimin Liu）教授，其早年畢業(yè)于中國科技大學，在中國科學院獲得博士學位，曾經(jīng)在University of Newcastle、Stockholm University、University of Minnesota、 University of Mississippi Medical Center等多所研究機構(gòu)工作過。劉教授所在實驗室運用生物化學、生物信息學、細胞生物學、蛋白結(jié)構(gòu)等工具來研究含金屬離子蛋白以及蛋白自由基。近年來在PNAS、JACS、Biochemistry、J. Biol. Chem.等期刊上發(fā)表了多篇重要論文。

該研究小組一直都在研究一種稱為色氨酸犬尿氨酸通路的代謝途徑，這個通路與精神性疾病、神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓病、艾滋病癡呆綜合征、新生兒窒息和癲癇。這一通路的醫(yī)療潛力值得我們進一步詳細研究，以提供關(guān)于該通路的酶及其調(diào)控的信息。

這條通路可產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)因子，負責體內(nèi)近99%的色氨酸代謝。色氨酸是血清素（負責情緒的神經(jīng)遞質(zhì)）的一個前體。研究人員確定了犬尿氨酸通路中的一個酶（AMSDH）的結(jié)構(gòu)和機制。

為了更好地理解這種酶所催化的快速化學反應(yīng)，劉愛民教授組織了一個研究小組，包括研究生Lu Huo、Ian Davis、Fange Liu和Shingo Esaki，以及布魯克黑文國家實驗室和日本大阪關(guān)西大學的研究人員。他們使用新的科學技術(shù)，包括延時的晶體學和單晶光譜，將反應(yīng)速率減慢了近10000倍。這使得他們能夠觀察到一個新的中間步驟——thiohemiacetal中間體，并在AMSDH中發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的異構(gòu)酶活性。

劉教授說：“通過這樣做，我們發(fā)現(xiàn)了新的化學過程，我們也為其他人設(shè)計靶定該通路的特定藥物開辟了途徑。這一通路與神經(jīng)退行性疾病及抑郁癥密切相關(guān)。”

研究人員采用高濃度的純化蛋白，生長單晶，將它們與其底物混合，并在不同時間點凍結(jié)在液氮中，以停止所有的分子活動。他們把晶體送到阿貢國家實驗室用于遠程數(shù)據(jù)采集。在那里，研究人員利用收集的X射線衍射圖形，來產(chǎn)生一副電子密度圖，分子形狀的三維的、原子級分辨率。研究人員采用延時晶體學和單晶光譜來觀察反應(yīng)的中間步驟。

Davis說：“這是這一中間步驟的第一個吸收光譜。當我們在溶液實驗中尋找它時，我們看不到這一吸收帶，因為這一中間步驟在溶液中是非常短暫的。但是通過在晶體和凝固狀態(tài)，你可以看到它們的結(jié)晶狀態(tài)。”

“這些酶通過穩(wěn)定活性中間體而起作用。通過這種異構(gòu)化反應(yīng)機理，我們發(fā)現(xiàn)了這種酶所穩(wěn)定的一種新的活性中間體。所以如果你想設(shè)計一種藥物，最好的方法是嘗試并制造一些看起來與此非常相似的東西，這樣藥物才會結(jié)合這種酶。這是藥物設(shè)計的一般策略。你想嘗試并研制與過渡態(tài)非常相似的藥物?；旧?，我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)了一個新的過渡態(tài)。”

來自這項研究的信息已被存入蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫可以供其他科學家訪問。

在該項目的下一階段，研究人員將確定這一通路中的酶如何相互影響。他們將與埃默里大學精神病學主任Andy Miller博士合作，確定這一通路在人類中的生理應(yīng)用。