控制成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）生理學(xué)及其潛在致瘤性的調(diào)節(jié)因子，在很大程度上還是未知的，這大大阻礙了我們?yōu)榍忠u性和致命性MSC來(lái)源間質(zhì)腫瘤（例如未分化的肉瘤）開(kāi)發(fā)有效的治療方法。

1月22日，世界級(jí)癌癥研究大師、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院著名癌癥遺傳學(xué)家Pier Paolo Pandolfi帶領(lǐng)的研究小組，在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)周刊《Cancer Discovery》(2014年最新影響因子15.929)上發(fā)表一項(xiàng)重要研究，他們開(kāi)發(fā)出一種新的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，可快速篩選和識(shí)別引起成人MSCs惡性轉(zhuǎn)化的基因和通路，模擬體內(nèi)未分化肉瘤，并最終檢測(cè)靶定所識(shí)別致癌通路的療效。重要的是，他們利用這個(gè)新平臺(tái)，展示了異常LRF- DLK1-SOX9通路在未分化肉瘤發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，因此這項(xiàng)研究具有重要的治療意義。

Pandolfi早在1994年便開(kāi)始了腫瘤生物學(xué)和遺傳學(xué)方向的研究生涯，他的研究組曾成功利用小鼠為模型研究并揭示了多種腫瘤發(fā)病的分子機(jī)理和遺傳學(xué)機(jī)制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實(shí)體腫瘤。2011年其率先提出的CeRNA調(diào)控基因表達(dá)假說(shuō)引起了科學(xué)界的巨大轟動(dòng)。2014年4月他帶領(lǐng)的研究小組解釋了PTEN發(fā)揮其抗癌效應(yīng)的機(jī)制，以及PTEN缺失或改變是如何讓細(xì)胞走上癌變過(guò)程的。相關(guān)閱讀：癌癥研究大師Cell撰寫明星抑癌基因新故事。

腫瘤發(fā)生和干細(xì)胞分化通常被聯(lián)系在一起，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中負(fù)責(zé)細(xì)胞定型和分化的遺傳和功能缺失是選擇性的，因?yàn)槲捶只募?xì)胞往往具有更長(zhǎng)的壽命、更高的生存和增殖潛能，并且往往能抵抗治療。

成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其具有自我更新和分化成不同間充質(zhì)細(xì)胞譜系（如軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞）的能力而知名。重要的是，現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明，成人MSCs是人類未分化肉瘤（其中一種最具侵襲性和致命性的軟組織腫瘤）的細(xì)胞來(lái)源。

未分化肉瘤一般通過(guò)手術(shù)切除、放療和化療治療；然而，所有這些選擇都不會(huì)改變患者較差的整體存活率。有限的遺傳學(xué)和分子分析，以及體內(nèi)模型（能夠允許靶定特定致瘤通路的臨床前測(cè)試）忠實(shí)度的缺乏，都是新的和更有效的治療方案開(kāi)發(fā)的主要阻礙因素。

而特定形式的肉瘤（如軟骨瘤）已經(jīng)在轉(zhuǎn)基因小鼠中被成功模擬，當(dāng)前模擬未分化肉瘤的一般程序是基于人腫瘤細(xì)胞系向免疫缺陷小鼠的移植、體外擴(kuò)增，并自發(fā)轉(zhuǎn)化異種小鼠原代骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，或者體外基因修飾小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，其純度和多能性功能最近一直都受到爭(zhēng)議。

雖然這些研究被證明有助于揭示肉瘤生成的未知方面，但這些程序仍然不能反映未分化肉瘤的真正發(fā)生和進(jìn)展，因?yàn)樗鼈儾荒芸刂脐P(guān)鍵的因素，例如驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生過(guò)程的遺傳變異數(shù)量和類型，或者細(xì)胞起源。反過(guò)來(lái)，這些方法將很難讓我們發(fā)現(xiàn)未分化肉瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)的關(guān)鍵遺傳因素，最重要的是，有臨床相關(guān)性的潛在成藥性靶標(biāo)。

為了填補(bǔ)這些空白，研究人員開(kāi)發(fā)了一種新型體內(nèi)/體外遺傳平臺(tái)，將讓我們?cè)诨铙w內(nèi)發(fā)現(xiàn)引起成人未分化肉瘤MSC轉(zhuǎn)化和生成的遺傳因素。

研究人員使用市售的未分類人MSC，獲得了可比較的結(jié)果。通過(guò)阻止野生型以及p53缺失MSCs的自發(fā)轉(zhuǎn)化，這種新方法對(duì)很多領(lǐng)域?qū)⑹欠浅Ｓ杏玫摹＿@種新方法的相關(guān)性是基于其對(duì)疾病來(lái)源細(xì)胞的控制能力、它的簡(jiǎn)單性和速度。此外，它可以很容易地與體外shRNA/過(guò)表達(dá)載體/文庫(kù)，或者新開(kāi)發(fā)的基因組編輯系統(tǒng)Crispr/Cas9聯(lián)合使用，進(jìn)行單獨(dú)或聯(lián)合實(shí)驗(yàn)。

重要的是，該研究小組證明了這一新發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的效用。具體來(lái)說(shuō)，他們定義了LRF作為腫瘤抑制基因在成人MSCs中的作用，并將LRF確定為控制成人MSC分化早期步驟的一個(gè)關(guān)鍵因素。

此外，研究人員表征了成人MSCs中由LRF調(diào)控的兩種進(jìn)化保守的致癌抑制機(jī)制：轉(zhuǎn)錄抑制DLK1表達(dá)；抑制SOX9活性。DLK1是一種跨膜蛋白，一旦被TACE/ADAM17酶裂解，就釋放出可溶性因子FA-1.因此，中和抗DLK1的抗體，單獨(dú)或聯(lián)合使用SOX9下游因子抑制劑，可為這種致命癌癥新型治療策略的開(kāi)發(fā)，提供新的機(jī)會(huì)。