哺乳動(dòng)物細(xì)胞的甲基化模式是在發(fā)育過程中逐漸形成的。在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過程中，基因組甲基化模式會(huì)經(jīng)歷兩次較大規(guī)模的重建：第一次發(fā)生在早期胚胎發(fā)育的著床前階段；第二次發(fā)生在配子的形成過程中。

受精是精子和卵子融合為一個(gè)合子（受精卵）的過程，是動(dòng)物個(gè)體發(fā)育的起點(diǎn)。然而，受精并不是簡(jiǎn)單的精卵結(jié)合。哺乳動(dòng)物受精卵需要通過Tet3介導(dǎo)的5mC（5-methylcytosine）氧化以及復(fù)制依賴的稀釋來(lái)實(shí)現(xiàn)父源DNA去甲基化。與此同時(shí)，母源DNA通過復(fù)制途徑以較慢的速度去甲基化。整個(gè)二倍體基因組的甲基化水平在著床前達(dá)到最低水平。

之前有研究顯示，源自Tet3缺陷型卵母細(xì)胞的Tet3雜合胚胎會(huì)出現(xiàn)亞致死現(xiàn)象。因此，Tet3介導(dǎo)的父本DNA去甲基化，被認(rèn)為在小鼠發(fā)育過程中起到了重要的作用。

日前，霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究院(HHMI)的張毅教授領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，母源Tet3敲除小鼠的亞致死表型是單倍不足（haploinsufficiency）造成的，而非父本5mC氧化缺陷。這項(xiàng)研究發(fā)表在一月二十九日的Cell Reports雜志上。

幾年前，湯姆森科技信息集團(tuán)旗下《科學(xué)觀察》(Science Watch)評(píng)出了高影響力論文數(shù)量最多的研究人員。原北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與生物物理學(xué)系教授、霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究院(HHMI)研究員張毅（現(xiàn)就職于哈佛醫(yī)學(xué)院）成為分子生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域高影響力論文數(shù)量最多的前十位頂級(jí)科學(xué)家之一。其大量文章被Nature、Science和Cell等世界頂級(jí)生物科學(xué)雜志收錄，是表觀遺傳學(xué)DNA甲基化研究領(lǐng)域的權(quán)威專家。

張毅等人發(fā)現(xiàn)，雌性Tet3雜合小鼠與雄性野生型小鼠的后代是亞致死的，類似于母源Tet3敲除小鼠的亞致死表現(xiàn)。而雄性Tet3雜合小鼠與雌性野生型小鼠的后代也是亞致死的。研究人員通過原核移植建立了繞過父源5mC氧化的野生型胚胎，結(jié)果這些胚胎能夠正常發(fā)育和生長(zhǎng)。

這項(xiàng)研究表明，對(duì)于小鼠發(fā)育來(lái)說，Tet3介導(dǎo)的父源5mC氧化并非不可或缺。全基因組DNA甲基化分析顯示，當(dāng)母源Tet3敲除時(shí)受精卵的高水平甲基化在囊胚階段會(huì)被重置，使甲基化水平大大降低。這說明在胚胎著床前存在著某種補(bǔ)償性的去甲基化通路。