最近，美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個血細胞的基因組開關(guān)，是調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2月16日的《自然》（Nature），為自身免疫性疾?。ㄈ缪装Y性腸疾病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的藥物開發(fā)和個性化醫(yī)療，開辟了新的途徑。延伸閱讀：預(yù)防自身免疫性疾病的分子機制。

論文的資深作者是美國國立衛(wèi)生研究院國家關(guān)節(jié)肌肉骨骼及皮膚疾病研究所所長John J. OShea博士。論文第一作者是John J. OShea分子免疫學(xué)和炎癥實驗室的博士后Golnaz Vahedi。

自身免疫性疾病發(fā)生時，免疫系統(tǒng)會錯誤地攻擊自身細胞，從而導(dǎo)致炎癥。在不同的疾病中，不同的組織受到影響，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)變得腫脹和發(fā)炎，多發(fā)性硬化癥患者的大腦和脊髓受損。這些疾病的原因還不是很清楚，但科學(xué)家們相信它們有遺傳因素，因為它們往往發(fā)生在家族中。

NIAMS主任Stephen I. Katz博士說：“我們現(xiàn)在知道關(guān)于自身免疫性疾病遺傳學(xué)的更多信息。遺傳風(fēng)險因素方面的知識，可以幫助我們評估一個人的疾病易感性。對相關(guān)生物學(xué)機制的進一步研究，最終可能會使醫(yī)生能夠為每一個患者制定個性化治療策略。”

識別自身免疫性疾病易感基因是一個挑戰(zhàn)，因為在大多數(shù)情況下，復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素也參與其中。遺傳學(xué)研究表明，自身免疫性疾病患者具有獨特的遺傳變異，但絕大多數(shù)的變異發(fā)生在不攜帶基因的DNA區(qū)域?？茖W(xué)家們懷疑，變異也存在于稱為增強子的DNA元件中，它就像開關(guān)一樣控制基因的活動。

OShea博士的研究團隊想知道，這些變異是否可能存在于一種新發(fā)現(xiàn)的增強子（稱為超增強子，SEs）。Collins博士和其他實驗室以前的工作表明，SEs是一種特別強大的開關(guān)，并且它們控制對每個細胞類型功能和身份都很重要的基因。此外，在SEs序列中發(fā)現(xiàn)大量疾病相關(guān)的遺傳變異，表明當(dāng)這些開關(guān)發(fā)生故障時，會引發(fā)疾病。

O’shea博士的研究團隊開始在T細胞——在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起重要作用的免疫細胞，尋找SEs。他們推斷，SEs可能作為指示牌，引導(dǎo)T細胞成為疾病的潛在遺傳風(fēng)險因子。

O’shea博士說：“我們首先并不是研究已知在T細胞中很重要的基因，而是采取一種公正的方法。根據(jù)它們超增強子的方位，T細胞是告訴我們，這些細胞關(guān)鍵蛋白對應(yīng)基因組中什么部位，從而在這個部位我們更能可能發(fā)現(xiàn)賦予疾病易感性的遺傳變異。”

利用基因組學(xué)方法，研究人員對蛋白質(zhì)可訪問的T細胞基因組區(qū)域進行了梳理，這是攜帶SEs的一個標志性DNA片段。他們發(fā)現(xiàn)了幾百個SEs，進一步的分析表明，它們在很大程度上控制細胞因子和細胞因子受體編碼基因的活動。這些類型的分子對于T細胞的功能很重要，因為它們們使T細胞能與其他細胞交流，并且產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

但研究人員的最顯著的觀察結(jié)果是，先前確定的很大一部分類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病相關(guān)變異，定位在這些T細胞SEs上。另外的實驗為SEs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用提供了進一步的證據(jù)。當(dāng)科學(xué)家們把人類T細胞暴露于治療疾病的藥物tofacitinib時，與其他沒有SEs的基因相比，由SEs控制的基因活動受到了深刻的影響。這一結(jié)果表明，tofacitinib可能通過作用于SEs以改變重要T細胞基因的活動，而發(fā)揮其部分治療作用。

Vahedi博士說“三種類型的數(shù)據(jù)——類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎遺傳學(xué)、T細胞基因組特征與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的藥理作用，都指出了超增強子的重要性。我們計劃在這些區(qū)域?qū)ふ翌愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的根本機制，并尋找這些疾病的新治療靶點。”