腫瘤在緩解期后的復(fù)發(fā)，是癌癥死亡的主要原因。癌細(xì)胞在治療期間和治療之后能夠保持休眠狀態(tài)，只有在一段時(shí)間以后才被激活，經(jīng)常具有更大的侵襲性，是這類疾病最少為人理解的方面。

最近，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）兒科副教授Emin Maltepe博士實(shí)驗(yàn)室的研究人員，在Kurosh Ameri博士的帶領(lǐng)下，發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，在這個(gè)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。延伸閱讀：PNAS：抑制癌癥的神奇蛋白。

解決抗藥性癌細(xì)胞

實(shí)體腫瘤主要由壞死或死亡的細(xì)胞組成。Ameri和他的同事們集中關(guān)注被這些壞死細(xì)胞包圍的腫瘤部分，即perinecrotic區(qū)域。

在perinecrotic區(qū)域的癌細(xì)胞，通常比那些靠近腫瘤表面的癌細(xì)胞更難消除，因?yàn)樗鼈儽粍儕Z了氧氣和養(yǎng)分——促進(jìn)治療抵抗的因素。

細(xì)胞響應(yīng)低氧條件的一個(gè)經(jīng)典調(diào)節(jié)因子是稱為缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）的轉(zhuǎn)錄因子。Perinecrotic區(qū)域反常地缺乏HIF-1活性，但它們會(huì)保留一小部分HIF靶基因的表達(dá)。

這項(xiàng)新研究的作者們發(fā)現(xiàn)，這些基因當(dāng)中一個(gè)基因的蛋白產(chǎn)物——稱為HIGD1A的線粒體蛋白，使細(xì)胞能夠通過(guò)抑制其代謝與毒性活性氧（ROS）產(chǎn)生，而在腫瘤深處的極端環(huán)境中生存。

關(guān)鍵蛋白抑制腫瘤的生長(zhǎng)

當(dāng)科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)腫瘤過(guò)度表達(dá)HIGD1A時(shí)，腫瘤顯著抑制其生長(zhǎng)，研究人員將相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在二月十七日的《Cell Reports》。但是腫瘤細(xì)胞的總生存率顯著提高，而且即使在缺乏HIF-1蛋白的小鼠中也能看到這些影響。

為了弄清這些影響背后的機(jī)制，研究人員尋找HIGD1A和其他線粒體蛋白之間的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，它與負(fù)責(zé)氧耗量以及ROS生產(chǎn)的電子傳遞鏈組件之間相互作用。HIGD1A蛋白的表達(dá)可降低氧耗量，但會(huì)引發(fā)線粒體ROS形成增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化機(jī)制的激活，該機(jī)制由另一個(gè)關(guān)鍵的代謝調(diào)節(jié)蛋白（AMP依賴性蛋白激酶，或AMPK）驅(qū)動(dòng)。

令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類癌癥中，即使HIGD1A基因?qū)?span lang="EN-US">HIF-1招募到其啟動(dòng)子區(qū)，它也沒(méi)有被缺氧或去氧而激活。缺乏響應(yīng)低氧的HIGD1A表達(dá)，是因?yàn)?span lang="EN-US">HIGD1A基因調(diào)控區(qū)域的甲基化增加，在實(shí)驗(yàn)中這可以通過(guò)應(yīng)用藥理學(xué)DNA甲基化劑或結(jié)合氧/葡萄糖剝奪和模擬perinecrotic的環(huán)境條件，而得以克服。

這些數(shù)據(jù)表明，HIGD1A在腫瘤休眠機(jī)制中起著重要作用，可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。嚴(yán)重的氧和營(yíng)養(yǎng)剝奪可降低多種人類癌癥的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶水平，從而允許HIGD1A表達(dá)，可能代表著一種普遍的機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞能夠在這些HIF缺陷的極端環(huán)境中生存。

通過(guò)深入剖析這些機(jī)制，研究人員希望能夠找到新的工具，靶定處于休眠狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。