來自杭州師范大學、浙江大學、昆明醫(yī)科大學等機構的研究人員證實，抑制野生型p53誘導的磷酸酶1(wild-type p53-induced phosphatase 1,Wip1)可通過直接激活mTOR促進肝臟再生。該研究成果刊登在國際頂級雜志Hepatology（影響因子11.665）上。

杭州師范大學鞠振宇(Zhenyu Ju)教授是這篇論文的通訊作者。鞠教授主要從事細胞生物學、干細胞衰老與再生醫(yī)學研究，在端粒生物學與干細胞研究中處于國際領先的地位。

肝臟具有非凡的再生能力來修復損傷。在大部分肝切除或肝損傷后，殘肝細胞可通過細胞增殖由基本不生長狀態(tài)轉變?yōu)榭焖偕L狀態(tài)，以補償丟失、損傷的肝組織和恢復肝臟的生理功能。然而在許多疾病狀況下肝再生能力往往受到損害。

Wip1是1997年由Fiscella等在尋找γ射線照射下p53基因的靶基因時發(fā)現(xiàn)，為一種依賴于p53高表達的原癌基因。Wip1屬于絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，主要定位于胞核內，由PPM1D基因編碼。近年的研究證實Wip1在多種人類腫瘤中存在過表達，通過失活抑癌基因來促進細胞增殖。

在這篇新文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)Wip1在肝臟再生中發(fā)揮了出乎意料的作用。與在肝外組織中促進細胞增殖這一已知作用相反，他們發(fā)現(xiàn)在肝部分切除術后Wip1抑制了肝細胞增殖。刪除Wip1可提高肝部分切除術后肝臟的再生速度。他們證實，這一在Wip1小鼠中觀察到的肝臟再生增強現(xiàn)象是由于mTORC1信號通路激活所致。Wip1與mTOR在物理上發(fā)生互作并導致了mTOR去磷酸化。

有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在肝臟再生過程中抑制Wip1還激活了p53信號通路。在Wip1缺陷小鼠中破壞p53信號通路還可進一步促進肝臟再生。這表明Wip1抑制在肝臟再生中發(fā)揮了雙重作用，在通過激活mTORC1信號通路促進肝細胞增殖的同時，還通過激活p53信號抑制了肝臟再生。但mTORC1的促進再生作用壓倒了p53的對抗增殖作用。此外，研究人員證實一種Wip1抑制劑CCT007093可成功地促進肝大部切除術后肝臟再生，并提高了小鼠的生存率。

這是第一次研究人員證實了mTOR是Wip1的一個新的直接靶點。Wip1抑制可以在肝切除術后激活mTORC1信號通路并促進肝細胞增殖。這些研究結果對于急性肝功能衰竭、肝硬化或小體積肝移植等肝臟再生起至關重要作用的一些疾病狀況具有重要的臨床意義。