在細(xì)胞與病毒之間的斗爭(zhēng)中，任何一方都可以使用詭計(jì)。由于雙方都需要細(xì)胞機(jī)器，一些控制細(xì)胞機(jī)器的分子信息極易遭受攔截或被篡改。來自洛克菲勒大學(xué)的一項(xiàng)新研究揭示出了一個(gè)獨(dú)特的反轉(zhuǎn)案例——感染肝臟的丙型肝炎病毒就采用了這樣的一種策略。這或許可以幫助解釋肝臟疾病的進(jìn)展，研究人員懷疑這種現(xiàn)象有可能更廣泛地存在于致病病毒世界中。

病毒學(xué)與傳染病實(shí)驗(yàn)室主任、病毒學(xué)教授Charles Rice以及分子神經(jīng)腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Robert Darnell教授共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，相關(guān)論文發(fā)表在3月12日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

研究人員結(jié)合使用一些強(qiáng)大的技術(shù)，繪制出了這一病毒與小片段遺傳物質(zhì)miRNA-122之間的互作圖。miRNA-122幾乎只在肝細(xì)胞中生成，通常情況下肝細(xì)胞利用它來調(diào)控自身一些基因的表達(dá)。

論文的第一作者Joseph Luna說：“眾所周知，一旦進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi)，丙型肝炎病毒就必須結(jié)合miRNA-122以建立持續(xù)的感染。我們發(fā)現(xiàn)了這種互作一個(gè)意想不到的后果：通過結(jié)合miRNA-122，病毒發(fā)揮像海綿一樣的作用，吸收了這些調(diào)控基因的分子。我們的試驗(yàn)表明，在感染肝細(xì)胞中這造成了基因活性的扭曲。”

Luna解釋說，感染病毒和宿主之間的斗爭(zhēng)常常被看作是蛋白質(zhì)像士兵一樣在戰(zhàn)斗。雙方的士兵都必須聽從命令——在這一情況下，指的是負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)生成的遺傳信息。這就是miRNA-122出現(xiàn)的原因。miRNA-122是一種microRNA，這類RNA被編碼到基因組中其目的是為了關(guān)閉一些基因的表達(dá)。它是通過將一種沉默蛋白復(fù)合物引導(dǎo)到基因的RNA轉(zhuǎn)錄物處，阻止轉(zhuǎn)錄物翻譯為蛋白質(zhì)來發(fā)揮功能的。通過這種方式，miRNA-122似乎幫助控制了許多正常的功能，包括膽固醇和鐵代謝以及晝夜節(jié)律。

但miRNA-122也是丙型肝炎病毒必需的。一旦進(jìn)入到肝細(xì)胞中，病毒RNA會(huì)結(jié)合miRNA-122，其穩(wěn)定并保護(hù)了病毒使得它能夠進(jìn)行復(fù)制。長(zhǎng)期的丙型肝炎病毒感染可以導(dǎo)致肝纖維化和肝癌。

為了探究丙型肝炎病毒和miRNA-122的互作機(jī)制以及宿主肝細(xì)胞的反應(yīng)，研究人員利用了12年前由Darnell實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的交聯(lián)免疫沉淀(CLIP)技術(shù)，針對(duì)性地尋找與沉默相關(guān)的一種蛋白Argonaute。通過這種方式，他們捕獲了miRNA-122/Argonaute復(fù)合物以及結(jié)合的RNA轉(zhuǎn)錄物片段。隨后他們測(cè)序了這些RNA轉(zhuǎn)錄物看看它們代表的是什么遺傳指令。

Robert Darnell 說：“一個(gè)microRNA可以有成百上千的靶標(biāo)，但研究人員通常都是將焦點(diǎn)放在單一互作上。通過結(jié)合CLIP和RNA測(cè)序，我們從整體的角度繪制出了miRNA-122與病毒和感染宿主基因組之間的所有相互作用。由此極精確地構(gòu)建出了細(xì)胞中正在真實(shí)發(fā)生的事件的圖像。”

他們的圖像顯示，在病毒基因組的一端miRNA-122的結(jié)合達(dá)到高峰，這證實(shí)了從前的研究工作；miRNA-122也在其他的一些地方與病毒互作，目前尚不清楚其意義。當(dāng)研究人員在感染細(xì)胞中檢測(cè)miRNA-122互作時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)相比于未感染細(xì)胞miRNA-122水平降低。并且，檢測(cè)miRNA-122控制的基因表達(dá)證實(shí)，這一microRNA不太活躍因?yàn)檫@些基因都具有較高的活性水平。

Luna 說：“如果是長(zhǎng)期低水平的miRNA-122促進(jìn)了一些改變，幾年下來導(dǎo)致了肝損傷和癌癥，那該怎么辦？這有可能是病毒感染與丙型肝炎相關(guān)病理之間的一個(gè)分子鏈接。在丙型肝炎病毒感染患者中對(duì)miRNA-122靶標(biāo)開展更多的研究，或許可以闡明一些人會(huì)繼續(xù)發(fā)展為肝癌而另一些則不會(huì)的原因。”

丙型肝炎病毒并不是唯一已知在宿主細(xì)胞中通過像海綿般吸收它們的microRNAs來改變基因表達(dá)的病毒。人類巨細(xì)胞病毒和感染闊鼻猴的皰疹病毒都采用了相似的策略，生成一些RNAs特異地結(jié)合宿主microRNAs。但不同于其他的病毒，丙型肝炎病毒必須結(jié)合microRNA來實(shí)現(xiàn)復(fù)制，當(dāng)它這樣做的時(shí)候，新病毒基因組會(huì)吸收更多的miRNA-122，建立起一個(gè)正反饋。

研究作者Charles Rice說：“我們懷疑這三個(gè)例子只是冰山的一角，其他的病毒——有可能復(fù)制更加兇猛的那些病毒也使用了相似的microRNA海綿吸收策略。我們使用的這些技術(shù)使得我們能夠以一種不偏倚的方式來調(diào)查這一策略的使用。”