Cell新文章：撥動(dòng)預(yù)約抑癌信號(hào)

日期：2015-03-18 08:45:19

來(lái)自斯坦福大學(xué)的研究人員和同事們組成的一個(gè)國(guó)際研究小組，探究了一種細(xì)胞表面受體傳送信號(hào)的基本機(jī)制，由此為一種全新的藥物設(shè)計(jì)方法建立了概念證明。他們報(bào)告稱一種來(lái)自細(xì)胞外的合成分子——雙價(jià)抗體（diabodies）可以結(jié)合到一個(gè)靶受體上，操控它由此在細(xì)胞和組織內(nèi)誘導(dǎo)出獨(dú)特且不同的效應(yīng)。

在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Christopher Garcia教授的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員利用一種雙價(jià)抗體阻止了分離自骨髓增生性腫瘤患者的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并在一些實(shí)驗(yàn)中揭示出了其發(fā)揮作用的機(jī)制。

發(fā)表在3月12日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的這項(xiàng)研究，描述了研究人員如何改變結(jié)合促紅細(xì)胞生成素受體(EPO-R)的雙價(jià)抗體來(lái)“調(diào)節(jié)”它傳送至細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)的過(guò)程。EPO-R參與了紅細(xì)胞的生成，由于EPO-R屬于細(xì)胞因子受體家族——人們通常將這些受體視作是生物化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)電燈開(kāi)關(guān)，這一研究成果非常令人感到驚喜。

Garcia說(shuō)：“我們證實(shí)，你可以利用雙價(jià)抗體來(lái)調(diào)撥一個(gè)細(xì)胞因子受體誘導(dǎo)出一種特定類型和強(qiáng)度的信號(hào)，并由此在靶細(xì)胞和組織中誘導(dǎo)出不同的效應(yīng)。”

盡管細(xì)胞因子參與了許多與疾病，尤其是與免疫系統(tǒng)相關(guān)的過(guò)程，它們激活可以導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此，藥品制造商都將焦點(diǎn)主要集中在阻斷而非激活它們的信號(hào)上。與之相反，稱作為G蛋白偶聯(lián)受體的一類不同的受體則更容易“調(diào)節(jié)”激活。這是當(dāng)前使用的約一半藥物都靶向這些受體的部分原因，在許多情況下它們像調(diào)光器而非開(kāi)關(guān)那樣發(fā)揮作用。

Garcia說(shuō)：“我們想測(cè)試一下，是否可以利用雙價(jià)抗體以相似地方式來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體信號(hào)。這為我們開(kāi)辟了一種獨(dú)特定制化操控這一醫(yī)學(xué)上重要的受體家族的治療新方法。”

當(dāng)配體讓兩個(gè)受體結(jié)合到一起時(shí)（EPO-R的配體是紅細(xì)胞生成素），細(xì)胞因子受體就被會(huì)激活。這種結(jié)合會(huì)影響已經(jīng)附著每個(gè)受體的并置分子Janus激酶( Janus kinases,JAKs)。JAK激活啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，根據(jù)參與的受體和JAK類型，開(kāi)啟一組獨(dú)特的基因表達(dá)。影響JAKs或級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游蛋白質(zhì)的一些突變?cè)谧陨砻庖咝约膊『桶┌Y以及其他一些病癥中起著重要的作用。

Garcia和同事們證實(shí)，雙價(jià)抗體——延伸開(kāi)來(lái)，EPO—都可通過(guò)變化性地改變EPO-R胞外部分的結(jié)構(gòu)來(lái)激活這一受體。這些變化似乎改變了EPO-R細(xì)胞內(nèi)部分的幾何結(jié)構(gòu)，激活了與EPO-R相關(guān)的JAK家族成員JAK2。至關(guān)重要的是，不同的雙價(jià)抗體可誘導(dǎo)不同的結(jié)構(gòu)改變，影響JAK2s激活的強(qiáng)度。

骨髓增生性腫瘤是被一種稱作為JAK2V617F的突變JAK2所推動(dòng)，JAK2V617F常常在甚至缺乏EPO的情況下激活。Ludwig 癌癥研究所研究員Stefan Constantinescu說(shuō)：“讓我們驚喜的是，一種只微弱激活正常細(xì)胞上EPO-R的雙價(jià)抗體實(shí)際上阻斷了突變JAK的信號(hào)。我們的研究發(fā)現(xiàn)表明，這是由于誘導(dǎo)EPO-R結(jié)構(gòu)發(fā)生改變拉開(kāi)了突變JAKs所致。”