就像兩條DNA鏈自然將自身排列成螺旋結(jié)構(gòu)一樣，DNA分子的表親RNA可以形成發(fā)夾樣環(huán)。但不同于DNA只承擔(dān)專一的工作，RNA扮演著許多的角色——包括充當(dāng)一些阻斷基因活性的RNA小分子的前體。這些小RNA分子必須通過(guò)修剪長(zhǎng)發(fā)夾環(huán)結(jié)構(gòu)而獲得，由此提出了一個(gè)問(wèn)題：細(xì)胞是如何知道哪些RNA環(huán)需要以這種方式進(jìn)行加工，哪些則不需要的呢？

洛克菲勒大學(xué)發(fā)表在3月18日《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)新研究，揭示出了細(xì)胞是如何挑選出意味著編碼microRNAs的發(fā)夾環(huán)的：它們帶上了一個(gè)化學(xué)基團(tuán)標(biāo)簽。由于microRNAs幫助控制了全身的一些過(guò)程，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于發(fā)育、健康和疾病，包括癌癥（這項(xiàng)研究的切入點(diǎn)）都將產(chǎn)生廣泛的影響。

研究作者、系統(tǒng)癌癥生物學(xué)Elizabeth和Vincent Meyer實(shí)驗(yàn)室主任、高級(jí)主治醫(yī)生Sohail Tavazoie說(shuō)：“我們實(shí)驗(yàn)室以及其他機(jī)構(gòu)的研究工作已經(jīng)證實(shí)了，在許多癌癥中都有microRNAs水平的改變。為了更好地了解這種情況發(fā)生的原因及機(jī)制，我們需要首先解答一個(gè)更基本的問(wèn)題，更仔細(xì)地查看細(xì)胞通常是如何識(shí)別和加工microRNAs的。我實(shí)驗(yàn)室的助理研究員Claudio Alarcón發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞利用了一種特異的化學(xué)標(biāo)簽來(lái)提高或是減少microRNAs。”

長(zhǎng)期以來(lái)被稱作為是DNA和蛋白質(zhì)中介物的RNA，已被證實(shí)是一個(gè)多功能的分子?？茖W(xué)家們已發(fā)現(xiàn)了許多類型RNA分子，包括調(diào)控基因表達(dá)的microRNAs。microRNAs作為DNA被編碼進(jìn)基因組中，然后轉(zhuǎn)錄為稱作為初級(jí)microRNAs（primary microRNAs）的發(fā)夾環(huán)RNA分子。隨后這些環(huán)被剪除掉就生成了microRNA前體。

為了弄清楚細(xì)胞是如何知道啟動(dòng)修剪哪些發(fā)夾環(huán)，Alarcón著手尋找了細(xì)胞對(duì)注定變?yōu)?/span>microRNAs的RNA分子所做的修飾。利用生物信息學(xué)軟件，他細(xì)查了未加工RNA序列中不同尋常的模式。由于在未處理初級(jí)microRNAs中以驚人的頻率出現(xiàn)，GGAC序列突顯出來(lái)。GGAC轉(zhuǎn)而將研究人員引導(dǎo)向一種叫做METTL3的酶，它在腺嘌呤的一個(gè)特殊位點(diǎn)用一種化學(xué)標(biāo)志物——甲基團(tuán)標(biāo)記了GGAC片段。

Alarcón說(shuō)：“在我們涉及到METTL3時(shí)，一切都有了意義。鳥(niǎo)嘌呤上的這一甲基（m6A標(biāo)記）是最常見(jiàn)的一種已知RNA修飾。盡管已知METTL3穩(wěn)定并促成了mRNA的加工，但卻有人懷疑它完成了更多的工作。現(xiàn)在我們獲得了證據(jù)證實(shí)了它的第三個(gè)作用：加工初級(jí)microRNAs。”

在一系列實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)了加甲基標(biāo)記的重要性，發(fā)現(xiàn)幾乎所有類型未加工microRNAs都有高水平的這種標(biāo)記，表明它是一個(gè)與這些分子相關(guān)的通用標(biāo)志。當(dāng)他們減少METTL3的表達(dá)時(shí)，未加工初級(jí)microRNAs累積，表明METTL3的加標(biāo)記作用對(duì)于這一過(guò)程非常重要。在細(xì)胞培養(yǎng)物和生物化學(xué)系統(tǒng)中進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)存在這些甲基標(biāo)簽時(shí)初級(jí)microRNAs加工更加高效。

Tavazoie 說(shuō)：“除了添加這些標(biāo)簽，細(xì)胞也可以除去它們，因此這些實(shí)驗(yàn)鑒別出了一個(gè)可用來(lái)上調(diào)或下調(diào)microRNA水平，由此改變基因表達(dá)的開(kāi)關(guān)。我們不僅看到癌癥中一些microRNAs異常，也看到METTL3水平發(fā)生了改變，表明這一信號(hào)通路可能控制了癌癥發(fā)展。”