罕見病的診斷和治療一直都是難題，而測序技術的出現(xiàn)則帶來了一絲曙光。一般來說，患者出現(xiàn)一些癥狀后，通常先看醫(yī)生，然后開展外顯子組測序，并借助研究人員，找到分子機制。然而，根據(jù)《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）上的一篇文章，這個順序現(xiàn)在反過來了。

文章講述了一個荷蘭男孩的故事。他叫Vincent Pieterse，出生在2002年底。在嬰兒時期，他似乎很健康，不過隨著他漸漸長大，出現(xiàn)了學習障礙、輕微自閉癥、肌張力低下等癥狀，這表明他可能患有遺傳綜合征。不過，神經系統(tǒng)疾病和染色體異常的檢測結果均為陰性，而家族中也沒有親戚有相同的癥狀。

在一籌莫展之時，他的父親Marc了解到外顯子組測序，并意識到這種方法能提供許多基因的信息。于是，他找到了荷蘭內梅亨大學的Joris Veltman博士。在他的堅持下，Veltman博士同意對Vincent及其父母進行外顯子組測序。

測序發(fā)現(xiàn)Vincent編碼核糖體蛋白的基因上有一個de novo突變，但沒有數(shù)據(jù)表明這個突變如何致病。Marc查看了文獻，發(fā)現(xiàn)一種Diamond-Blackfan貧血（DBA）的癥狀與Vincent有些相似，不過Vincent并沒有貧血，他的突變也從未與DBA相關聯(lián)。

于是，Marc聯(lián)系了這篇文章的作者 – 美國施耐德兒童醫(yī)院的Jeffrey Lipton博士。2014年秋季，研究人員確認Vincent的RNA加工是正常的。不過Marc確認他的兒子患有DBA，于是他給十幾名研究這種疾病的研究人員發(fā)了郵件，包括荷蘭Sanger Research and Landsteiner Laboratory的Alyson MacInnes博士。

Alyson談道：“之前是患者拿著一系列特征來到診所，進行診斷，開展外顯子組測序，然后借助研究人員找到分子機制，而如今正相反?；颊吣弥怙@子組數(shù)據(jù)，聯(lián)系研究人員，推測疾病的機制，再聯(lián)合醫(yī)生進行診斷。”

與其他的DBA病例不同，Vincent的核糖體未發(fā)現(xiàn)異常，因此他的父親懷疑兒子患有一種新穎但相關的疾病ribosomopathy。在征得醫(yī)生的同意后，Marc將Vincent的亮氨酸送去檢測。對于Vincent這樣的病例，外顯子組測序能幫助醫(yī)生診斷，或至少指明正確的方向。

在JAMA的這篇文章中，作者Ricki Lewis 談到了外顯子組測序的崛起。如今，大約有幾萬人已經進行了外顯子組測序，不過通過它來診斷疾病的比例不是太高。根據(jù)加州大學洛杉磯分校的研究，在一個814名患者的隊列中，診斷率為25%。不過，隨著人類基因組的注釋逐步完善，這個比例有望提高。

此外，外顯子和基因組測序已進入預防醫(yī)學領域。專家正在討論，用外顯子組和基因組測序來取代目前的新生兒篩查檢測，是否可行。有人預測，在未來5到10年，新生兒的基因組測序將變得常規(guī)。