研究人員重新創(chuàng)建腺相關(guān)病毒的進(jìn)化譜系(裝甲防護(hù))來(lái)重建一個(gè)古老的病毒粒子,是高度有效基因療法針對(duì)肝臟,肌肉,和視網(wǎng)膜。這種方法,可以用來(lái)設(shè)計(jì)一個(gè)新類(lèi)的基因藥物,比目前更安全,更有效。

“我們新穎的方法使我們能夠更好地理解復(fù)雜的病毒結(jié)構(gòu)和不同的屬性出現(xiàn)在進(jìn)化,”高級(jí)研究者Vandenberghe在哈佛醫(yī)學(xué)院說(shuō)。“我們相信我們的發(fā)現(xiàn)將教我們?nèi)绾螐?fù)雜的生物結(jié)構(gòu),如裝甲防護(hù)建立。從這方面的知識(shí),我們希望設(shè)計(jì)下一代病毒作為載體基因治療”。

病毒需要有效地轉(zhuǎn)移他們的遺傳物質(zhì)進(jìn)入宿主細(xì)胞,以復(fù)制和生存。研究人員利用這種自然屬性開(kāi)發(fā)病毒載體,能夠穿梭于治療基因到適當(dāng)?shù)募?xì)胞或組織。

早期臨床試驗(yàn)證明了這種方法的安全性和有效性治療遺傳性失明和血友病。但到目前為止,已從自然循環(huán)病毒株用于基因治療,選擇哪些病人可能已經(jīng)暴露,這意味著他們會(huì)自然免疫力。因?yàn)樽匀幻庖邏K治療基因的轉(zhuǎn)移,這些人常常是基因治療的首選。

代AAV載體,可靠地長(zhǎng)期逃避宿主免疫系統(tǒng)的成功至關(guān)重要是有潛力的治療方法。然而,工程師改進(jìn)裝甲防護(hù)的努力受到了這些病毒的復(fù)雜結(jié)構(gòu)的阻礙。如同一個(gè)拼圖,每一個(gè)蛋白在病毒的外殼必須配合完美正常的病毒功能。改變蛋白在病毒的一部分來(lái)實(shí)現(xiàn)一定的好處,比如更有效的基因轉(zhuǎn)移或降低識(shí)別宿主免疫細(xì)胞,最終可能會(huì)破壞整個(gè)殼的結(jié)構(gòu)完整性。

為了克服這一挑戰(zhàn),Vandenberghe Grousbeck基因治療中心和他的團(tuán)隊(duì)在馬薩諸撒眼耳醫(yī)院為指導(dǎo)的進(jìn)化歷史。在選擇壓力下,AAV祖先已經(jīng)發(fā)生了一系列的變化,改變了結(jié)構(gòu)完整性和其他病毒的功能,同時(shí)保留核心病毒功能。“分析這些進(jìn)化的重要中間體提供了見(jiàn)解如何解開(kāi)矢量屬性構(gòu)建更安全,提高基因治療載體”。

使用計(jì)算技術(shù),研究人員分析了當(dāng)代裝甲防護(hù)的氨基酸序列和使用這些信息來(lái)預(yù)測(cè)AAV蛋白質(zhì)外殼的祖先的氨基酸序列。這一分析允許他們重建合成前任裝甲防護(hù),目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。名叫Anc80,最古老的是廣泛的測(cè)試在基因治療中的應(yīng)用。當(dāng)注入老鼠,Anc80成功有針對(duì)性的肝臟,肌肉,和視網(wǎng)膜,水平基因轉(zhuǎn)移相當(dāng)于或優(yōu)于現(xiàn)代裝甲防護(hù)用于臨床試驗(yàn)。此外,祖先的病毒不產(chǎn)生任何毒性,不容易引起的免疫力裝甲防護(hù)目前在自然循環(huán)。“我們的工作是第一個(gè)示范的計(jì)算設(shè)計(jì)和完全合成基因治療的病毒載體,“Vandenberghe說(shuō)。

根據(jù)Vandenberghe,產(chǎn)生新穎的傳染性病原體可能會(huì)提出一些問(wèn)題,但是已經(jīng)采取了一些安全措施。例如,裝甲防護(hù)并不導(dǎo)致任何疾病,他們的復(fù)制機(jī)器受損之前,在基因治療中使用。”我們相信我們包含的方法來(lái)達(dá)到治療基因運(yùn)載工具與有益的屬性和獨(dú)特的免疫檔案現(xiàn)有技術(shù)而不是更少或更多的不道德的或危險(xiǎn)的發(fā)現(xiàn)相比其他病毒載體,”他說(shuō)。

在未來(lái)的研究中,研究人員將描述病毒和宿主之間的相互作用通過(guò)進(jìn)化和繼續(xù)尋求改進(jìn)的向量為臨床應(yīng)用。他們還將研究的潛力Anc80治療肝臟疾病和視網(wǎng)膜形式的失明。“媒介開(kāi)發(fā)和在這項(xiàng)研究展示獨(dú)特而強(qiáng)大的生物學(xué)特征,證明他們的考慮對(duì)于基因治療的應(yīng)用程序,“Vandenberghe說(shuō)。