最近，研究人員篩選出一種候選藥物，可過(guò)度刺激對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的的蛋白質(zhì)，有望成為治療多種癌癥的一種新策略。癌細(xì)胞需要快速的分裂，從而使其處于一種極度緊張的狀態(tài)，這種方法可以通過(guò)將細(xì)胞應(yīng)激逼到臨界點(diǎn)而發(fā)揮作用。研究人員在八月十日的《Cancer Cell》發(fā)表研究表明，這種藥物能夠有效地抑制乳腺癌小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)，并能有效地殺死形形色色的人類癌細(xì)胞。延伸閱讀：促使癌細(xì)胞死亡的分子途徑。

本文共同資深作者、貝勒醫(yī)學(xué)院的David Lonard指出：“之前一直沒(méi)有開發(fā)出任何一種藥物，能夠刺激癌基因而促進(jìn)治療。我們的原型藥物可在多種類型的癌癥中起作用，并鼓勵(lì)我們，這可能向癌癥藥物庫(kù)添加了一種更為普遍的藥物。”

因?yàn)榘┘?xì)胞在癌基因（將細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞的基因）中獲得了基因突變，以支持其生長(zhǎng)和存活，大量的研究都集中在識(shí)別可被抗癌藥靶定的癌基因。類固醇受體共激活因子（SRC）癌基因家族成員，特別有前途作為治療靶標(biāo)，因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)位于關(guān)鍵信號(hào)通路（癌細(xì)胞用以快速生長(zhǎng)、擴(kuò)散到其他組織，并獲得耐藥性）的連接點(diǎn)。在以往的一項(xiàng)研究中，Lonard和本文共同作者、貝勒醫(yī)學(xué)院的Bert OMalley，篩選了大量的化合物，以識(shí)別可殺死多種癌細(xì)胞并抑制動(dòng)物模型腫瘤生長(zhǎng)的SRC抑制分子。

這些化合物類似于傳統(tǒng)的治療方法，旨在抑制關(guān)鍵癌基因的活性。但是Lonard和OMalley有一個(gè)違反直覺的想法：如果他們能通過(guò)過(guò)度刺激SRCs而破壞關(guān)鍵的信號(hào)通路并殺死癌細(xì)胞將會(huì)怎樣？畢竟，癌細(xì)胞在很大程度上依賴SRCs，來(lái)精心編排一系列的細(xì)胞活動(dòng)，所以，在破壞癌細(xì)胞中信號(hào)活動(dòng)的平衡方面，SRC刺激可能像SRC抑制一樣有效。

為了驗(yàn)證這個(gè)想法，他們篩選了成千上萬(wàn)種化合物，確定出一種強(qiáng)效的SRC激活劑，被稱為MCB-613。這種化合物能夠殺死人類乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞。當(dāng)研究人員給13只乳腺癌小鼠施用候選藥物mcb-613時(shí)，該候選藥物幾乎可以完全消除腫瘤的生長(zhǎng)，而不產(chǎn)生毒性，而在14只對(duì)照小鼠中，在超過(guò)7周的時(shí)間內(nèi)，腫瘤繼續(xù)增長(zhǎng)了約14倍。

MCB-613可通過(guò)使未折疊蛋白聚集在稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中，而殺死癌細(xì)胞。為了支持其快速增殖，癌細(xì)胞必須合成大量的蛋白質(zhì)，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于極度緊張的狀態(tài)，以跟上正常折疊蛋白質(zhì)的大工作量。SRCs的過(guò)度刺激，對(duì)ER提出了額外的要求——此時(shí)它已經(jīng)是最大容量運(yùn)行，從而造成了大量未折疊蛋白的積累。這會(huì)引發(fā)一種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致被稱為活性氧的有毒分子的積累。

總而言之，這些研究結(jié)果表明，將SRC活性升高，超越其癌細(xì)胞中已經(jīng)存在的高水平，可進(jìn)一步給它們最大化的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)施壓，并選擇性地殺死它們。在未來(lái)的研究中，研究人員將繼續(xù)探索，SRCs通過(guò)哪種機(jī)制殺死了癌細(xì)胞，并將篩選更好的SRC活化劑。OMalley說(shuō)：“我們樂(lè)觀地認(rèn)為，這些藥物最終將會(huì)找到自己的方式進(jìn)入臨床，造福于患者。”