mTORC1是一種蛋白質(zhì)復(fù)合體，在平衡生長(zhǎng)和降解過程中發(fā)揮重要作用，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以激活mTORC1使得細(xì)胞生長(zhǎng)。最近，在美國(guó)Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)研究所（SBP）進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)mTORC1的一種新的激酶級(jí)聯(lián)途徑，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Cell Reports》，進(jìn)一步闡述了mTORC1激活的調(diào)控，并強(qiáng)調(diào)了治療mTORC1異常相關(guān)人類疾病的幾個(gè)新的藥物作用靶點(diǎn)。延伸閱讀：促使癌細(xì)胞死亡的分子途徑。

本文資深作者、SBP細(xì)胞死亡和生存網(wǎng)絡(luò)項(xiàng)目教授Maria Diaz-Meco博士指出：“我們發(fā)現(xiàn)，p62（mTORC1復(fù)合物中的一個(gè)蛋白）的磷酸化，是一個(gè)重要的事件，需要激活mTORC1以響應(yīng)氨基酸——一個(gè)環(huán)境信號(hào)，指示有足夠的營(yíng)養(yǎng)來保證細(xì)胞生長(zhǎng)。mTORC1激活的嚴(yán)密調(diào)控，是正常細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝的關(guān)鍵。當(dāng)這個(gè)過程變得與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)信號(hào)分離開來時(shí)，就可能促使多種病理過程的進(jìn)展。”

mTOR——它起什么作用？

雷帕霉素這種藥物，最初開發(fā)出來是為了預(yù)防免疫抑制，它的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)是mTOR。mTOR是控制細(xì)胞增殖（包括癌癥）的一種關(guān)鍵蛋白。幾十年來，科學(xué)家一直都在研究mTOR，以深入了解它究竟是如何調(diào)節(jié)這種重要的細(xì)胞功能——其影響著代謝、生長(zhǎng)、蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的回收（自噬）、增殖和存活。

mTOR基因產(chǎn)生一種蛋白，形成了兩個(gè)不同的復(fù)合物——mTORC1和mTORC2。mTORC1可響應(yīng)養(yǎng)分有效性和生長(zhǎng)線索，并在激活時(shí)（磷酸化），導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖的增加。與此相反，mTORC2似乎只響應(yīng)生長(zhǎng)因子（如胰島素），對(duì)于總體的細(xì)胞生存更為重要。

mTOR作為一個(gè)藥物治療靶標(biāo)

mTOR涉及的廣度和病理?xiàng)l件，已經(jīng)促使研究人員開發(fā)出這一重要激酶的抑制劑。事實(shí)上，現(xiàn)在有少數(shù)FDA批準(zhǔn)的mTOR抑制劑，主要是雷帕霉素及其類似物，可用于治療某些癌癥、器官移植、冠狀動(dòng)脈再狹窄與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。然而，由于許多藥物是mTORC1和mTORC2的雙重抑制劑，而且由于mTORC2參與細(xì)胞生存的維持，因此，這些藥物可引起不必要的副作用，往往可能危及生命。為此，科學(xué)家們正在加緊努力，進(jìn)一步了解mTORC1信號(hào)的開啟和控制，以開發(fā)出更新的、更特異性、毒性更低的藥物，專門靶定這一途徑。

本文共同作者、SBP NCI制定癌癥中心基礎(chǔ)研究聯(lián)合主任Jorge Moscat博士說：“總的來說，我們已經(jīng)表明，在一個(gè)氨基酸檢測(cè)級(jí)聯(lián)途徑（包括MEK3 / 6和p38-δ）中，MEKK3是主要的激酶，并帶動(dòng)p62的磷酸化，這是mTORC1響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物而被激活的關(guān)鍵一步。這些激酶中的每一種，MEK3/ 6、p38δ和MEKK3，無論是單獨(dú)還是組合，都是一個(gè)潛在的靶標(biāo)，可以選擇性地調(diào)節(jié)mTORC1的活性，而不會(huì)抑制mTORC2，可能治療許多人類疾病。”

它是如何起作用的？

研究表明，p62通過一個(gè)級(jí)聯(lián)途徑而被磷酸化，其中包括三個(gè)串聯(lián)激酶：MEKK3、MEK3/6和p38-δ。當(dāng)癌細(xì)胞感覺到它們有養(yǎng)分供以生長(zhǎng)時(shí)，后者直接磷酸化pP62。反過來，p62可精心安排組件的結(jié)合，以形成mTORC1信號(hào)復(fù)合物。

這項(xiàng)研究在前列腺癌標(biāo)本中分析了MEKK3、p38-δ和p62，發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)在格里森評(píng)分高（gs7-10）的侵襲性腫瘤中表達(dá)更高，從而支持在其前列腺腫瘤發(fā)生中的相關(guān)性。

Diaz-Meco說：“我們的研究不僅將p62磷酸化確定為啟動(dòng)信號(hào)，而且還闡明了相關(guān)的蛋白和激酶級(jí)聯(lián)途徑。重要的是，因?yàn)槲覀冎溃梢杂眯》肿右种七@種激酶，因此這些結(jié)果可能帶來新的藥物，專門靶定mTORC1激活途徑，從而可能避開藥物與mTORC2相互作用而引起的不必要的副作用。”

“我們已經(jīng)確定了MEKK3抑制劑，并且正在與Conrad Prebys化學(xué)基因組學(xué)中心一起開發(fā)這些化合物，同時(shí)篩選小分子文庫(kù)，以尋找MEK3/6和p38δ的抑制劑。”