來自清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、劍橋生物醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)告稱，他們采用單顆粒冷凍電子顯微鏡首次獲得了完整人類γ-分泌酶（γ-secretase）的原子結(jié)構(gòu),研究結(jié)果發(fā)布在8月17日的《自然》（Nature）雜志上。

清華大學(xué)的施一公（Yigong Shi）教授，劍橋生物醫(yī)學(xué)院的Sjors H. W. Scheres及白曉晨（Xiao-chen Bai）博士是這篇論文的共同通訊作者。施一公研究組主要致力于運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)的手段研究腫瘤發(fā)生和細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，集中于腫瘤抑制因子和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能研究、重大疾病相關(guān)膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的研究、胞內(nèi)生物大分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)與功能研究?；貒笫┮还?span lang="EN-US">Nature等國際頂級期刊上發(fā)表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學(xué)為中心的人才引入橋梁。2013年當(dāng)選為中科院院士。

阿爾茨海默癥患者表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶能力受損，大腦功能逐漸喪失直至死亡。我國目前大約有500萬阿爾茨海默癥患者，占世界發(fā)病總數(shù)的四分之一。導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的重要病原之一是β- 淀粉樣蛋白斑（Aβ）在患者大腦中積累。

近年來由于與阿爾茨海默氏癥發(fā)病密切相關(guān)γ-分泌酶受到廣泛的關(guān)注。γ-分泌酶相當(dāng)于人體的“垃圾粉碎機(jī)”，主要作用是切割細(xì)胞膜上的一些廢物蛋白，把它們分解成小的片段，讓人體再吸收、利用。γ-分泌酶由四個亞基構(gòu)成，包括早老素Presenilin1(PS1), PEN-2, APH-1和 nicastrin。其中起重要作用的是PS1活性亞基。當(dāng)它發(fā)生異常時，γ-分泌酶在切割蛋白時就會產(chǎn)生過量的Aβ42肽段。這些堆積在一起的Aβ42肽段，會形成淀粉樣的沉淀，引起腦細(xì)胞凋亡，讓人失去記憶。

施一公教授近十年的研究重心逐漸轉(zhuǎn)移到揭示阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)理，其中一個主要環(huán)節(jié)是解析γ-分泌酶的結(jié)構(gòu)。他領(lǐng)導(dǎo)的研究組近年來在該領(lǐng)域取得一系列重要突破，多篇研究論文發(fā)表在Nature、PNAS雜志上。

在這篇Nature文章中，研究人員報(bào)告稱他們采用單顆粒冷凍電子顯微鏡獲得了分辨率為3.4埃（Å）的人類γ-分泌酶原子結(jié)構(gòu),由此可以顯影γ-分泌酶所有4個組成元件的原子結(jié)構(gòu)，確定γ-分泌酶組裝背后特異的互作。研究人員通過對101個阿爾茨海默氏癥相關(guān)錯義突變進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)它們主要影響了PS1上的兩個熱點(diǎn)區(qū)域中的35個氨基酸，這兩個熱點(diǎn)區(qū)域分別為跨膜區(qū)TM2-5以及TM6-9。他們對于其中一些突變體進(jìn)行了生化性質(zhì)的研究，發(fā)現(xiàn)這些突變會影響γ-分泌酶對于底物APP的酶切活性，然而對切割活性的影響卻有所不同，因此對于已有的阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)理提出了一些新的探討。

新研究為更深入地了解γ-分泌酶的功能機(jī)制奠定了分子基礎(chǔ)，對于開發(fā)出預(yù)防及治療阿爾茨海默氏癥的新型γ-分泌酶抑制劑具有重要的意義。