為了復(fù)制和修復(fù)目的的基因組編輯，是通過內(nèi)切酶來操作的，它能在非常特異的位點(diǎn)切割DNA鏈。這些位點(diǎn)被稱為“限制性位點(diǎn)”，是由核苷酸的回文序列組成。斷裂DNA叉的修復(fù)還沒有得到完全理解；此外，科學(xué)家想確定斷裂誘導(dǎo)的復(fù)制（BIR）——一種基因組重排修復(fù)機(jī)制，如何避免基因組不穩(wěn)定性。

雙鏈斷裂對于細(xì)胞來說，是特別危險的，因?yàn)樗鼈兛赡軙?dǎo)致基因組重排。研究真核細(xì)胞DNA的科學(xué)家們，在本周的《Science》發(fā)表的一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)了有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，引起雙鏈斷裂的一種內(nèi)切酶（稱為Mus81），可抑制與基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的模板轉(zhuǎn)換。這一研究與人類遺傳學(xué)研究有關(guān)，因?yàn)槿祟?span lang="EN-US">DNA具有一個類似的途徑。

BIR是一個高度致突變的過程，由于許多原因，據(jù)認(rèn)為它特別容易發(fā)生模板轉(zhuǎn)換。為了確定在BIR事件過程中Mus81核酸內(nèi)切酶在抑制突變中的作用，研究人員培育出一個特定真核細(xì)胞的Mus81敲除變體，并誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂。

我們已經(jīng)知道，在復(fù)制的背景之外，Mus81對于鏈修復(fù)并不是必要的。它的作用是結(jié)構(gòu)特異性的，將一種稱為置換環(huán)（D-loop）的DNA結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)換成一條復(fù)制鏈。然而，與以前在酵母中的觀察一致的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，去除Mus81可導(dǎo)致斷裂復(fù)制叉的戲劇性缺陷。

作者指出，一半以上的人類基因組是由散置的重復(fù)序列組成，而且Alu重復(fù)序列是最豐富的。Alu經(jīng)常存在于斷裂點(diǎn)，并在疾病相關(guān)的復(fù)雜基因組重排中。研究人員插入一對Alu，已知它們可調(diào)解與疾病相關(guān)的缺失。在Mus81基因敲除的細(xì)胞中，研究人員觀察到，突變率比野生型對照組高83倍，從而強(qiáng)調(diào)了Mus81對于抑制高度分化的模板之間轉(zhuǎn)換的作用。

此外，誘變性受到會聚復(fù)制叉的限制。在復(fù)制過程中，當(dāng)解旋酶打斷連接兩條DNA鏈的紐帶時，就形成一種復(fù)制叉結(jié)構(gòu)。結(jié)果產(chǎn)生兩個分支成為復(fù)制鏈的模板。在一個斷裂復(fù)制叉的情況下，Mus81內(nèi)切酶會抑制可能發(fā)生的模板轉(zhuǎn)換。作者寫道：“我們表明，斷裂復(fù)制叉修復(fù)的保真度，取決于兩種部分代償?shù)臋C(jī)制，Mus81引起的斷裂和會聚復(fù)制叉的到來。會聚復(fù)制叉限制了重建功能齊全的復(fù)制叉的需要，從而說明真核細(xì)胞染色體多源性的一個優(yōu)勢。”

作者認(rèn)為，Mus81或會聚DNA復(fù)制叉的及時性發(fā)生缺陷，可能會引起對其他重組DNA和修復(fù)機(jī)制的依賴性，引起使癌細(xì)胞更具適應(yīng)性的基因突變，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。