來(lái)自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室(EMBL)、斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們闡明了，我們的基因表達(dá)在DNA中受控的機(jī)制。發(fā)表在《細(xì)胞》(Cell)雜志上的這項(xiàng)新研究，將促成更好地了解某些遺傳變異可以開(kāi)啟或關(guān)閉控制基因表達(dá)的調(diào)控元件，最終表現(xiàn)為個(gè)體特征和疾病易感性的機(jī)制。

這些變異存在于非直接負(fù)責(zé)編碼基因，而是發(fā)揮調(diào)控功能的基因組區(qū)域。當(dāng)前對(duì)于這些區(qū)域還知之甚少，研究這些變異的作用機(jī)制最終有可能可以為在遺傳水平上認(rèn)識(shí)及控制人類疾病提供一些新線索。

EMBL領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Judith Zaugg說(shuō)：“我們知道許多的遺傳變異與不同的疾病相關(guān)，但由于其中大部分位于基因組的非編碼區(qū)域，我們通常不知道這些關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制。我們的研究結(jié)果及我們開(kāi)發(fā)出的計(jì)算方法，意味著現(xiàn)有可能可以獲得這些變異，并將它們與DNA中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系起來(lái)，鑒別出與它們相關(guān)的特異基因。這或許能夠讓我們揭開(kāi)某些遺傳疾病背后的因果機(jī)制。”

增強(qiáng)子和啟動(dòng)子這些包含特異序列的DNA非編碼區(qū)域是關(guān)鍵所在。這些區(qū)域負(fù)責(zé)激活特定基因的表達(dá)。啟動(dòng)子定位在其調(diào)控基因的附近。與之相反，增強(qiáng)子在基因組位置上遠(yuǎn)離它們的靶基因，需要與基因的啟動(dòng)子進(jìn)行物理互作來(lái)傳送活化信號(hào)。了解基因受控機(jī)制其中一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)就是要將這些增強(qiáng)子與它們的靶基因聯(lián)系起來(lái)。

在這項(xiàng)研究中，研究小組生成了75人的分子圖譜，這75人是千人基因組計(jì)劃的組成部分。千人基因組計(jì)劃是一項(xiàng)國(guó)際合作項(xiàng)目，旨在生成人類遺傳變異的詳盡目錄。

他們利用表觀遺傳標(biāo)記鑒別出了受試者基因組中的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子，利用第二種技術(shù)(Hi-C)描繪出了增強(qiáng)子和啟動(dòng)子在三維空間中的互作圖。并利用基因型信息繪制出了啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的特異互作圖，研究人員發(fā)現(xiàn)了基因組一些物理互作區(qū)域之間的遺傳關(guān)聯(lián)，由此提供了證據(jù)證實(shí)增強(qiáng)子和啟動(dòng)子之間存在功能性相互作用。

研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，不僅增強(qiáng)子中的遺傳變異與基因表達(dá)有關(guān)聯(lián)，遠(yuǎn)端基因啟動(dòng)子中的調(diào)控元件在物理和遺傳上也與目的基因有聯(lián)系。

一些基因已知與多個(gè)增強(qiáng)子之間有物理互作。此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)一些啟動(dòng)子在遺傳上受控于2個(gè)或以上的增強(qiáng)子，這意味著增強(qiáng)子或是聯(lián)合作用影響了基因表達(dá)或是補(bǔ)償了彼此。例如，如果某個(gè)人缺失一個(gè)特異增強(qiáng)子，有可能存在一種后備增強(qiáng)子可以補(bǔ)償這種缺失。這樣的補(bǔ)償機(jī)制可以解釋為什么如此難以確定復(fù)雜遺傳疾病的因果變異。

斯坦福大學(xué)Michael Snyder實(shí)驗(yàn)室Fabian Grubert說(shuō)：“這種方法使得我們能夠繪制出基因和它們調(diào)控元件之間的聯(lián)系。在不同的組織中開(kāi)展進(jìn)一步的研究將為這一圖譜添加更多的細(xì)節(jié)，有望讓我們鑒別出在不同條件下影響單個(gè)基因的所有增強(qiáng)子和啟動(dòng)子。”