體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移（SCNT）是開發(fā)的第一種細(xì)胞核重編程方法。在這種方法當(dāng)中，一個(gè)體細(xì)胞核被卵母細(xì)胞的細(xì)胞溶質(zhì)因子快速重編程，以一種確定性的方式獲得多能性。從SCNT產(chǎn)生的細(xì)胞是真實(shí)的多能干細(xì)胞，更類似于來自卵母細(xì)胞受精的胚胎干細(xì)胞（ESCs）。雖然SCNT是產(chǎn)生多能性細(xì)胞的一種便利方法，但是這個(gè)過程仍然存在顯著的倫理爭議。隨著轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的iPSC重編程的出現(xiàn)，科學(xué)家向產(chǎn)生患者特異性的干細(xì)胞，邁出了重要的一步。相比較SCNT，這種方法技術(shù)上簡單，而且沒有道德關(guān)注，此外，它也對重編程和多能性的分子機(jī)制，提出了新的見解。

這種方法的缺陷在于，與SCNT相比，它不能產(chǎn)生合格的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。因此，可以想象，一些卵母細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)因子可能與核轉(zhuǎn)錄因子Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4協(xié)同作用，增強(qiáng)iPSC重編程。然而，雖然許多轉(zhuǎn)錄因子已被證明能夠增強(qiáng)iPSC的產(chǎn)生，但是大部分卵母細(xì)胞因子仍然沒有得以很好的研究。

為了改善這種情況，來自新加坡的一組研究人員在《Cell Reports》上發(fā)表一項(xiàng)研究，篩選出富含這些基因的20個(gè)卵母細(xì)胞，進(jìn)一步誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞的iPSC重編程，這些細(xì)胞已經(jīng)表達(dá)了上述因子的逆轉(zhuǎn)錄病毒版本。

他們發(fā)現(xiàn)，唯一起作用的因素——如堿性磷酸酶陽性iPSC菌落的數(shù)量顯著增加，是T細(xì)胞白血?。?span lang="EN-US">TCL1）蛋白家族的成員。研究人員發(fā)現(xiàn)，Tcl1在細(xì)胞中的主要合作伙伴，是一個(gè)RNA結(jié)合蛋白，被稱為線粒體多核苷酸磷酸化酶（PnPase）。所以現(xiàn)在事情開始變得有趣。PnPase是一個(gè)具有兩種不能功能的酶，具有核糖核酸外切酶和寡核苷酸聚合酶活性。換句話說，它可以摧毀RNA鏈，以及長的雜聚尾巴。

除了自身的RNA產(chǎn)物之外，線粒體是各種核編碼的tRNA以及必要的氨基酰-tRNA合成酶的著名輸入器。線粒體RNA結(jié)合蛋白（如PnPase），被認(rèn)為對線粒體中的RNA輸入和加工至關(guān)重要。作者發(fā)現(xiàn)，卵子因子可通過抑制線粒體PnPase，對新陳代謝進(jìn)行重編程，對于干細(xì)胞具有超越一般的意義。

例如，雖然體細(xì)胞依靠氧化磷酸化，但多能干細(xì)胞能優(yōu)先利用糖酵解作為能量來源，并且通常具有不成熟的線粒體。最近的研究工作表明，電子傳遞在增殖細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，無論是在發(fā)育過程中，還是在癌癥中，可能只是用于合成天門冬氨酸。

通過TCL1-PNPase“開關(guān)”抑制線粒體生物合成，只是研究人員探討的一個(gè)機(jī)制。他們還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)密切相關(guān)的同系物Tcl1b1，能明顯促進(jìn)成纖維細(xì)胞的體細(xì)胞重編程，Tcl1b1可促進(jìn)Akt激活以促進(jìn)重編程，而Tcl1可通過PnPase抑制線粒體生物合成，來改變代謝組，從而提供細(xì)胞質(zhì)環(huán)境，以增強(qiáng)體細(xì)胞編程。他們指出，至少在小鼠身上，PnPase不僅對胚胎發(fā)生，而且對于耳、肌肉和大腦的發(fā)育，是至關(guān)重要的。他們甚至認(rèn)為，PnPase可能是新的線粒體替代療法的一個(gè)重要因子。

總而言之，這些研究結(jié)果有助于解開一個(gè)長久的謎團(tuán)：富含細(xì)胞溶質(zhì)因子的卵母細(xì)胞，是如何促進(jìn)重編程的？結(jié)果證實(shí)，富含Tcl1和Tcl1b1蛋白的卵母細(xì)胞，可增強(qiáng)iPSCs的重編程。