來(lái)自中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、Baylor醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)，在DNA低甲基化時(shí)Daxx/Atrx復(fù)合物通過(guò)促進(jìn)H3K9三甲基化（H3K9me3）保護(hù)了串聯(lián)重復(fù)元件（Tandem Repetitive Elements）。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在9月3日的《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell stem Cell）雜志上。

論文的通訊作者是中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)松陽(yáng)洲（Zhou Songyang）教授。在過(guò)去的十多年，松陽(yáng)洲教授在分子細(xì)胞學(xué)領(lǐng)域的研究中做出了獨(dú)創(chuàng)性的貢獻(xiàn)。他對(duì)人體細(xì)胞端粒調(diào)節(jié)機(jī)理和胚胎干細(xì)胞的蛋白組學(xué)和功能性的研究處于國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的前沿。

DNA甲基化是哺乳動(dòng)物體細(xì)胞生長(zhǎng)及存活的必要條件，受到從頭DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3a/3b及維持型DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的嚴(yán)密調(diào)控。DNA甲基化可以抑制基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)形成緊密失活的染色質(zhì)或異染色質(zhì)來(lái)保護(hù)基因組完整性和穩(wěn)定性。

端粒和著絲粒一類的重復(fù)元件定位在一些特定的區(qū)域，對(duì)于維持染色體的結(jié)構(gòu)和完整性起至關(guān)重要的作用。這些序列調(diào)控異常與基因失穩(wěn)及一些人類疾病直接相關(guān)。其他的一些重復(fù)元件如包含反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTRs)（或內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒[ERVs]）則散布于基因組。越來(lái)越多的證據(jù)表明，這些序列有能力促成惡性轉(zhuǎn)化。研究證實(shí)，正常情況下通過(guò)DNA甲基化和組蛋白修飾等染色體維持機(jī)制積極抑制了ERVs，這些機(jī)制遭到破壞會(huì)造成嚴(yán)重的后果，導(dǎo)致一些人類疾病及癌癥。

有意思的是，胚胎干細(xì)胞(ESCs)可以容忍整體缺失DNA甲基化。在一些特異的發(fā)育階段哺乳動(dòng)物基因組DNA會(huì)經(jīng)歷程序性全基因組去甲基化。盡管存在重復(fù)元件去抑制的風(fēng)險(xiǎn)，這樣的全基因組DNA去甲基化卻不會(huì)導(dǎo)致基因組失穩(wěn)，表明有其他的控制機(jī)制確保了基因組完整性和穩(wěn)定性。

SWI/SNF樣染色質(zhì)重塑蛋白ATRX與轉(zhuǎn)錄共抑制因子DAXX可以形成一種復(fù)合物。近期的一些研究發(fā)現(xiàn)，DAXX/ATRX復(fù)合物與DNA甲基化之間有關(guān)聯(lián)。DAXX可充當(dāng)分子伴侶使得組蛋白H3變異體H3.3能夠與染色質(zhì)結(jié)合。在小鼠中敲除Daxx或Atrx均可導(dǎo)致胚胎致死。以往的研究證實(shí)，DAXX和ATRX可以定位在體細(xì)胞及ESCs的臂間異染色質(zhì)和端粒上。一些全基因組測(cè)序研究表明，ATRX靶區(qū)域（例如啟動(dòng)子和富含GC的串聯(lián)重復(fù)序列）富含CpG二核苷酸。尤其，ATRX可結(jié)合到H3K9me3轉(zhuǎn)錄沉默的臂間異染色質(zhì)區(qū)域。ATRX突變可導(dǎo)致rDNA、亞端粒重復(fù)序列等重復(fù)序列DNA甲基化發(fā)生改變。然而當(dāng)前對(duì)于DAXX和DAXX-ATRX復(fù)合物在這些過(guò)程中的確切作用仍不是很清楚。

在這篇新文章中研究人員采用全基因組結(jié)合與轉(zhuǎn)錄分析，證實(shí)Daxx和Atrx顯示不同的基因組分布模式，但它們都優(yōu)先結(jié)合到野生型小鼠ESCs中串聯(lián)重復(fù)元件上。整體DNA低甲基化可進(jìn)一步促進(jìn)招募Daxx/Atrx到包括反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子和端粒等串聯(lián)重復(fù)序列上。在基因組低甲基化的細(xì)胞中敲落Daxx/Atrx可以加劇重復(fù)元件轉(zhuǎn)錄水平異常去抑制及端粒功能失常。機(jī)制研究證實(shí)，Daxx/Atrx介導(dǎo)的抑制似乎與招募Suv39h及H3K9三甲基化有關(guān)。

新研究由此證實(shí)，在DNA甲基化處于低水平時(shí)Daxx和Atrx通過(guò)沉默重復(fù)元件保護(hù)了基因組。