最近，來自哈佛大學和其他研究機構的一組研究人員，在化學與生物化學教授Matthew Shair的指導下發(fā)現(xiàn)，從海綿（sea sponges）中分離、隨后在Shair實驗室合成的一種分子，可遏止癌細胞的生長，從而為白血病的治療開辟了新的途徑。這項研究發(fā)表在九月二十八日的國際頂級學術刊物《Nature》。

Shair教授說：“我們發(fā)現(xiàn)，這個分子（命名Cortistatin A）能非常有力而有選擇性的抑制急性髓細胞白血病（AML）細胞的生長，于是我們就在AML小鼠模型中進行了檢測，發(fā)現(xiàn)它就像我們曾發(fā)現(xiàn)的其他任何分子一樣有效，而且沒有有害的影響。這表明，我們確定了一種有前途的新療法。這種方法可能很快就能應用于患者檢測。”

Shair教授說：“我們合成了cortistatin A，通過優(yōu)化它的藥物樣屬性，正在根據(jù)它開發(fā)新的療法。由于缺乏有效的AML療法，因此我們認識到，盡快促進這個分子的臨床試驗，是非常重要的。”延伸閱讀：權威期刊：阻止白血病復發(fā)的關鍵。

藥物開發(fā)過程需要花費數(shù)年的時間，但是Shair實驗室確定了一種開發(fā)候選藥物，可以考慮進入后期臨床前開發(fā)，然后進入臨床試驗。還需要一個工業(yè)合作伙伴協(xié)作，才能走向最終的監(jiān)管批準。

Shair解釋說，這個分子通過抑制一對幾乎完全相同的激酶（稱作CDK8和CDK19）而發(fā)揮作用，他們的這項研究表明，這個分子在白血病細胞的增長中發(fā)揮關鍵的作用。

激酶是細胞核中一個知之甚少、大規(guī)模結構（稱為中介復合體）的一部分，中介復合體是轉錄因子和轉錄機制之間的一個橋梁。Shair和他的同事們發(fā)現(xiàn)，這兩個特異性激酶，沒有關閉所有的轉錄，而是具有基因特異性的效果。

Shair說：“我們用cortistatin A處理AML細胞，并測量了對基因表達的影響。其中第一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，它影響非常少數(shù)的基因——我們認為它可能影響數(shù)千個基因，但實際上它只影響幾百個。”

當Shair、化學和化學生物學高級研究助理Henry Pelish和博士研究生Brian Liau仔細研究哪些基因受影響時，他們發(fā)現(xiàn)，許多基因與被稱為“超增強子”的DNA調控元件有關。

Shair解釋說：“人體中有大約220種不同的體細胞類型——它們都有相同的基因組，但它們必須形成像皮膚、骨、肝細胞這樣的器官。在所有的細胞中，有相對較少數(shù)的DNA調控元件，稱為超級增強子（super-enhancer）。這些超級增強子可驅動基因的高度表達，其中許多決定著細胞的身份（cellular identity）。一大部分癌癥的情況是，細胞身份丟失，細胞分化差，被困在一個幾乎干細胞樣的狀態(tài)中。”

而一些有前景的癌癥治療策略，可通過下調這樣的細胞身份基因，攻擊疾病，Shair和同事們驚訝地發(fā)現(xiàn)，他們這個分子確實可以提高AML細胞中這些基因的活性。

Shair說：“在這項研究之前，我們的想法是，癌癥可增加這些基因，使細胞處于一種過度增殖的狀態(tài)，從而影響細胞的生長。但我們的分子只告訴了故事的一部分，并且，癌癥將這些基因的劑量保持在一個狹窄的范圍內。如果太低，細胞就會死亡。如果它們升的太高，正如cortistatin A，它們就會回到正常的身份，并停止生長。”

幾年前，Shair的實驗室開始對這個分子感興趣，不久之后其他研究人員首次分離并描述了這個分子。早期的研究表明，它似乎只抑制少數(shù)的激酶。

Shair說：“我們測試了大約400個激酶，發(fā)現(xiàn)在細胞中這個分子只抑制CDK19和CDK8，從而使其成為目前最有選擇性的激酶抑制劑。精確擊中一個特定目標化合物（如cortistatin A），可以幫助減少副作用和提高療效。在某種程度上，它打破了教條，因為我們認為，一個分子不可能具有這種選擇性，并結合所有人類激酶（大約500個）共有的一個位點，但這個分子可以做到這一點，而且是因為它的三維結構。有趣的是，大多數(shù)激酶抑制劑藥物沒有這種三維結構。Nature告訴我們，要達到這個特異性水平的一種方式是，使分子更喜歡cortistatin A。”

Shair的研究小組成功合成了這個分子，這有助于他們研究它是如何工作的，以及為什么它會影響一種特定類型細胞的生長。后來，隨著相關機構提供的專業(yè)知識和資助，Shair的實驗室開發(fā)出一系列新的分子，可能更適合于臨床應用。

Shair說：“制造Cortistatin A是一個復雜的過程——32個化學步驟，但我們已經(jīng)能夠找到了不那么復雜的結構，就像天然化合物一樣，具有更好的藥物樣特性，我們可以只用大約一半步驟，大規(guī)模地生產(chǎn)它們。”