今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了三位科學(xué)家們，以表彰他們?cè)?/span>DNA修復(fù)的細(xì)胞機(jī)制方面的研究。十月二十八日在《Nature》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，發(fā)現(xiàn)了一類新的DNA修復(fù)酶。

當(dāng)科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)DNA的結(jié)構(gòu)時(shí)，認(rèn)為它的化學(xué)性質(zhì)是極其穩(wěn)定的，這使得它可以作為基因藍(lán)圖，將父母的基本特征傳遞給其后代。盡管這一觀點(diǎn)在公眾當(dāng)中仍然很流行，但生物學(xué)家們了解到，雙螺旋結(jié)構(gòu)實(shí)際上是一種高反應(yīng)性的分子，它不斷地被破壞，細(xì)胞必須不斷地修復(fù)，以保護(hù)它所包含的基因信息。

這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、范德堡大學(xué)生物科學(xué)和生物化學(xué)副教授Brandt Eichman說(shuō)：“這是一把雙刃劍。如果DNA太過(guò)反應(yīng)性，那么它就不能儲(chǔ)存遺傳信息。但是，如果它過(guò)于穩(wěn)定，那么它就不允許生物體進(jìn)化。”

DNA雙螺旋就像一架螺旋形梯子，糖和磷酸猶如梯子的兩道扶手，支撐兩側(cè)。梯子的橫檔由相互交替的堿基對(duì)組成。在細(xì)胞分裂的過(guò)程中，DNA的兩股螺旋梯會(huì)從中分來(lái)，以原來(lái)的堿基對(duì)序列為模版制造出一模一樣的新梯狀結(jié)構(gòu)。通過(guò)這種方式，遺傳信息便可傳遞給后代。

DNA損傷或病變有兩個(gè)基本來(lái)源：環(huán)境來(lái)源，包括紫外線、有毒化學(xué)品和電離輻射；內(nèi)部來(lái)源，包括一些細(xì)胞自己的代謝物（在正常代謝過(guò)程中產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)）、活性氧，甚至水。

本文第一作者、Eichman實(shí)驗(yàn)室博士后Elwood Mullins指出：“每天，人體的每個(gè)細(xì)胞中都會(huì)發(fā)生超過(guò)10000個(gè)DNA損傷事件，必須進(jìn)行修復(fù)才能使DNA正常發(fā)揮作用。”

新發(fā)現(xiàn)的DNA修復(fù)酶是一種DNA糖基化酶，DNA糖基化酶是由Tomas Lindahl發(fā)現(xiàn)的一個(gè)酶家族，他獲得了今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，承認(rèn)這些酶可通過(guò)一個(gè)稱為堿基切除修復(fù)的過(guò)程去除受損的DNA堿基。這是目前生物學(xué)家已經(jīng)確定的10個(gè)不同的基因修復(fù)途徑中的第一個(gè)。

在堿基切除修復(fù)過(guò)程中，一個(gè)特定的糖基化酶分子在病變位置與DNA結(jié)合，并使雙螺旋彎曲，這種方式會(huì)使受損的堿基從螺旋內(nèi)部?jī)?nèi)翻轉(zhuǎn)到外部。這種酶安裝在翻轉(zhuǎn)堿基的周圍，并將其固定在一個(gè)位置，將其鏈接暴露于DNA的糖骨干，從而使酶與它分離。在損壞的堿基被移除后，其他的DNA修復(fù)蛋白進(jìn)入，并用一個(gè)原始?jí)A基取代它。

Eichman及其合作者發(fā)現(xiàn)，在蠟樣芽孢桿菌（Bacillus cereus，一種土壤寄居菌，可引起一種稱為炒飯綜合征的食物中毒）中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)糖基化酶AlkD，可以一種完全不同的方式起作用。它不需要堿基翻轉(zhuǎn)來(lái)識(shí)別受損的DNA或修復(fù)它。

七年前，Eichman的研究小組發(fā)現(xiàn)，AlkD有一種不同于其他糖基化酶的結(jié)構(gòu)。研究人員確定，這種酶能夠找到帶正電荷的受損DNA。這是烷基化的簽名，將不同長(zhǎng)度的碳?xì)湓渔湥谆?、乙基等）附著在受損堿基的特定位置上。帶正電荷的烷基化堿基，是最豐富的和最有害的DNA損傷。然而，它們是高度不穩(wěn)定的，這使得它們很難研究。

現(xiàn)在，研究人員在烷基化損傷切除的時(shí)候，捕獲到了AlkD的結(jié)晶快照，并表明這種酶不使用堿基翻轉(zhuǎn)。他們確定，相反，AlkD與DNA骨架和周圍病變形成一系列的相互作用，病變?nèi)远逊旁陔p螺旋中。幾個(gè)這樣的相互作用，是由催化受損堿基切割的酶當(dāng)中的三個(gè)氨基酸引起的。

根據(jù)研究人員介紹，AlkD有幾個(gè)卓越性能：

•它可以間接地識(shí)別受損堿基。AlkD通過(guò)與DNA骨干相互作用來(lái)確定病變，本身不接觸受損的堿基。

•只要它們是帶正電荷的，就可以修復(fù)許多不同類型的病變。相比之下，其他糖基化酶使用的堿基翻轉(zhuǎn)機(jī)制，依賴于這種酶當(dāng)中一種相對(duì)緊密結(jié)合的口袋，所以每種糖基化酶被設(shè)計(jì)成只對(duì)有限數(shù)量的病變起作用。AlkD沒(méi)有同類型的口袋，所以不限制于相同的方式。相反，AlkD使用的催化機(jī)制，只限于去除帶正電的病變。

•它能比其他糖基化酶切除更龐大的病變。堿基切除修復(fù)一般僅限于相對(duì)較小的病變。一種不同的途徑，稱為核苷酸切除修復(fù)，可處理較大的病變，如紫外線輻射損傷所造成的病變。然而，Eichman的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，AlkD可以切除非常龐大的病變，如由抗生素yatakemycin引起的病變，這超出了其他糖基化酶的能力。

研究人員表示：“我們的研究顯示，關(guān)于DNA修復(fù)我們?nèi)匀挥泻芏嘈枰私獾牡胤剑疫€可能有其他的修復(fù)途徑有待于我們發(fā)現(xiàn)。這的確表明，可以用我們認(rèn)為不可能的方式去除更大范圍的DNA損傷。細(xì)菌用其作為自己的優(yōu)勢(shì)，來(lái)保護(hù)自己免受它們生產(chǎn)的抗菌劑。人類甚至可能具有以類似方式運(yùn)作的DNA修復(fù)酶，以消除復(fù)雜類型的DNA損傷。這可能也有臨床意義，因?yàn)檫@些酶——如果它們存在，可能會(huì)降低某些藥物的有效性，這些藥物旨在通過(guò)關(guān)閉癌細(xì)胞復(fù)制的能力來(lái)殺死它們。”