來自北京大學醫(yī)學部的研究人員證實，響應復制壓力PTEN通過MCM2控制了DNA復制過程。這一研究成果發(fā)布在11月5日的《Cell Reports》雜志上。

北京大學醫(yī)學部尹玉新（Yuxin Yin）教授是這篇論文的通訊作者。尹教授長期從事腫瘤機理研究和抗癌藥物機理研究。他是第一個發(fā)現(xiàn)抗癌基因p53在細胞周期和基因組穩(wěn)定性相互作用的人，其研究成果發(fā)表在Cell（1992年），引用次數(shù)達千次以上。

在人類癌癥中常常發(fā)現(xiàn)存在生殖細胞和體細胞PTEN突變。盡管研究證實了PTEN在對抗細胞質(zhì)PI3K-AKT信號通路中起重要的作用，一些新出現(xiàn)的證據(jù)則認為PTEN參與了多個抗癌過程，尤其是參與維持了基因組完整性而抑制了腫瘤形成。PTEN缺陷與染色體普通脆性位點（CFSs）失穩(wěn)有關，脆性位點失穩(wěn)是DNA復制功能異常的一個共同特征。近期來自質(zhì)譜研究的證據(jù)也表明，PTEN有可能結合了復制叉元件，這些結果表明PTEN可能與復制相關功能有關聯(lián)。

在細胞周期整個過程中，正常條件下，DNA在S期最易斷裂。DNA復制必須與細胞周期檢查點、DNA修復和其他細胞過程協(xié)調(diào)配合以確保染色質(zhì)維持。復制叉障礙、核苷酸喪失，或復制相關酶缺陷引起的復制壓力可導致基因組失穩(wěn)，因此必須消除掉。當遭受復制壓力時復制叉會停滯。

早期的一些研究表明，S期檢查點激酶在停滯復制叉處阻止了復制體解體。近期的直接證據(jù)證實復制體意外的穩(wěn)定，即便是在處于復制壓力下有檢查點激酶缺陷的細胞中，無限制的復制叉前進會導致復制叉崩潰，表明限制復制叉前進對于復制應激反應至關重要。MCM2-7復合物是復制體的核心組件之一，在復制起始點觸發(fā)、延伸、終止和復制應激反應中起重要作用。近期的研究證實，在復制停滯的情況下MCM2-7復合物參與抑制了復制叉前進。

在這篇文章中，研究人員報告稱發(fā)現(xiàn)PTEN在物理上結合了MCM2，這對于DNA復制至關重要。具體說來，在復制壓力下PTEN使得MCM2 絲氨酸41（serine 41）位點去磷酸化，限制了復制叉前進。在復制叉停滯的情況下，PTEN破壞會導致無限制的復制叉前進，這與表達MCM2擬磷酸化突變體S41D的細胞表型相似。并且，PTEN是復制壓力下阻止染色體畸變的必要條件。

這項研究證實，PTEN通過MCM2調(diào)控了DNA復制，PTEN功能喪失可導致復制缺陷和基因組失穩(wěn)。研究人員提出，PTEN通過一種復制特異性機制在維持基因組穩(wěn)定性中起至關重要的作用，這是PTEN腫瘤抑制活性一個重要的方面。