細(xì)胞維持生命的化學(xué)活動(dòng)會(huì)生成許多簡單的化合物，它們被稱為代謝物?？茖W(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)，生命初始階段的代謝物改變能調(diào)控胚胎干細(xì)胞的發(fā)育。這項(xiàng)研究于十一月十六日發(fā)表在Nature Cell Biology雜志上。

人類卵細(xì)胞受精之后就會(huì)沿著輸卵管下行，同時(shí)分裂形成胚胎細(xì)胞團(tuán)。這些植入前的原始態(tài)胚胎細(xì)胞具有多能性，可以分化為人體內(nèi)任何一種細(xì)胞。發(fā)育中的胚胎植入子宮內(nèi)壁，就意味著受孕成功。這時(shí)原始態(tài)（naive）干細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷關(guān)鍵性改變，它們邁出分化的第一步，成為始發(fā)態(tài)（primed）干細(xì)胞。“植入子宮是一件非常困難的事，大多數(shù)胚胎做不到這一點(diǎn)，”這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者，華盛頓大學(xué)的Hannele Ruohola-Baker教授說。

再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究者們對(duì)這一轉(zhuǎn)變特別感興趣，因?yàn)橹踩肭暗脑紤B(tài)干細(xì)胞比植入后的始發(fā)態(tài)干細(xì)胞更好操縱。 為了深入理解原始態(tài)和始發(fā)態(tài)干細(xì)胞之間的差異，華盛頓大學(xué)的Yuliang Wang比較了它們的基因表達(dá)圖譜。研究顯示，這兩種細(xì)胞的差異涉及了細(xì)胞代謝基因。“這些代謝基因（尤其是與線粒體功能有關(guān)的基因）的表達(dá)水平在始發(fā)態(tài)干細(xì)胞中更高，” Wang說。“尼克酰胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(NNMT)的基因表達(dá)也存在很大差異。”

為了明確這些改變的具體影響，研究人員通過質(zhì)譜技術(shù)分析了細(xì)胞的代謝物水平。他們發(fā)現(xiàn)，可以根據(jù)代謝組圖譜區(qū)分原始態(tài)和始發(fā)態(tài)干細(xì)胞。舉例來說，原始態(tài)干細(xì)胞富含甲基煙酰胺（MNA）。

MNA是代謝酶NNMT的產(chǎn)物，活躍NNMT能消耗S-腺苷蛋氨酸的一個(gè)甲基。該甲基通常用于一種表觀遺傳學(xué)調(diào)控——組蛋白甲基化。如果S-腺苷蛋氨酸供給不足，組蛋白甲基化調(diào)控就不能發(fā)生。

這項(xiàng)研究表明，原始態(tài)干細(xì)胞的NNMT減少了細(xì)胞內(nèi)可用的甲基，限制了組蛋白甲基化的基因抑制。始發(fā)態(tài)干細(xì)胞的NNMT活性比較低，細(xì)胞具備充足的S-腺苷蛋氨酸，用于始發(fā)態(tài)所需的表觀遺傳學(xué)修飾。

研究人員還通過CRISPR基因編輯技術(shù)向人們展示，僅操縱NNMT活性就可以將細(xì)胞穩(wěn)定在原始態(tài)或者始發(fā)態(tài)。“這項(xiàng)研究告訴我們，代謝物能夠推動(dòng)細(xì)胞功能和分化的關(guān)鍵性改變，”Ruohola-Baker說。“這不僅加深了我們對(duì)人類胚胎發(fā)育的理解，還提出了用代謝物（相對(duì)簡單的化合物）改變細(xì)胞命運(yùn)甚至治療疾病的可能性。