多年來，科學(xué)家們一直在努力尋找一種方法，阻斷一個(gè)已知在許多癌癥中扮演重要角色的蛋白。STAT3，作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，它執(zhí)行一項(xiàng)重要任務(wù)：幫助將DNA轉(zhuǎn)化為用于制造新蛋白質(zhì)的RNA指令。

但是當(dāng)STAT3過度活躍時(shí)，就會(huì)加速異常細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，并導(dǎo)致癌癥?？茖W(xué)家們采取了各種方法，來選擇性地阻斷腫瘤中的STAT3，但卻沒有產(chǎn)生成功的治療方法。

現(xiàn)在，由洛克菲勒大學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任James E. Darnell帶領(lǐng)的研究小組， 發(fā)現(xiàn)了靶定STAT3的一種新方法。相關(guān)研究發(fā)表在十一月九日的《PNAS》，他們成功破壞了STAT3作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的能力，從而為對(duì)抗癌癥的新型靶向療法，奠定了基礎(chǔ)。延伸閱讀：可關(guān)閉致癌蛋白的神奇探針。

洛克菲勒大學(xué)名譽(yù)教授Darnell說：“我們描述了STAT3蛋白中一些有趣的突變，如果我們可以模擬一種藥物，就可以成為對(duì)抗癌癥非常有價(jià)值的工具。”

許多科學(xué)家和藥物公司都關(guān)注STAT3，因?yàn)樗趲缀跛械闹饕祟惏┌Y中是過度激活的：乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和一些血液惡性腫瘤。但是，早期的努力還沒有成功地找到藥物，在足夠低的劑量上阻斷這個(gè)蛋白質(zhì)。

為了完成其正常的工作，一個(gè)人的STAT3被一個(gè)帶電的化學(xué)基團(tuán)所激活，然后必須與另一個(gè)STAT3配對(duì)，形成所謂的二聚體，具有特殊的結(jié)構(gòu)。Darnell說：“它的形狀像打開的一把鉗子，抓住一條電線，在這里，電線代表DNA。”

接觸DNA的點(diǎn)——導(dǎo)致將其代碼轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的過程，被稱為DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。在鉗子的尖端是SH2結(jié)構(gòu)域，使兩個(gè)帶電的STAT3結(jié)合在一起。Darnell說，這是大多數(shù)科學(xué)家關(guān)注的SH2結(jié)構(gòu)域，因?yàn)樗麄兿嘈?，通過阻斷這一結(jié)構(gòu)域，二聚體的兩半會(huì)分開，STAT3就不能發(fā)揮它的作用。但是，盡管做了許多嘗試，科學(xué)家們?nèi)匀贿€沒有找到一種方法，完全阻斷SH2的相互作用。

所以，Darnell和其他研究人員，包括第一作者、實(shí)驗(yàn)室的高級(jí)研究助理Claudia Mertens，決定以不同的方式處理這個(gè)問題。如果，不是試圖抑制將兩個(gè)STAT3s結(jié)合為一個(gè)二聚體的結(jié)構(gòu)域，而是完全關(guān)注STAT3結(jié)構(gòu)的另一個(gè)區(qū)域，結(jié)果會(huì)怎樣？由于實(shí)驗(yàn)室的早期工作，連接器結(jié)構(gòu)域——連接SH2和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，引起了他們的特別興趣。他們認(rèn)為，干擾STAT3的這個(gè)結(jié)構(gòu)域，理論上可以改變其他兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，因?yàn)樗c這兩者是接觸的。

Darnell和他的同事們說，這項(xiàng)工作表明，STAT3連接器結(jié)構(gòu)域中的大量突變，似乎能阻斷轉(zhuǎn)錄因子的作用。本文共同作者、洛克菲勒大學(xué)助理教授、蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Sebastian Klinge，幫助團(tuán)隊(duì)確定了這些突變對(duì)STAT3結(jié)構(gòu)可能產(chǎn)生的影響。

Darnell說：“例如，其中三個(gè)突變，使STAT3二聚體能夠與DNA結(jié)合，但防止該DNA轉(zhuǎn)錄成蛋白質(zhì)合成的RNA指令，癌細(xì)胞的關(guān)鍵一步。”

Darnell指出，這些研究結(jié)果有助于鞏固靶向轉(zhuǎn)錄因子（如STAT3）在抗癌過程中的重要性。了解該蛋白質(zhì)如何運(yùn)作的復(fù)雜性，我們就可以利用這些信息，以一種靶向的方式來對(duì)抗癌癥。