在美國(guó)，3000萬(wàn)糖尿病患者中有超過(guò)四分之一的人，依靠每日注射胰島素，才能使血糖水平維持在健康的范圍內(nèi)?？茖W(xué)家正在研究許多技術(shù)，通過(guò)增加人體自身的胰島素生產(chǎn)細(xì)胞——胰腺β細(xì)胞，幫助治療或可能治愈許多糖尿病患者?，F(xiàn)在，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Joslin糖尿病中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，肝臟中所產(chǎn)生的一種關(guān)鍵蛋白，可有助于促進(jìn)這些細(xì)胞的生長(zhǎng)。

Joslin糖尿病中心胰島細(xì)胞和再生生物學(xué)部門(mén)高級(jí)研究員、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授Rohit N. Kulkarni博士說(shuō)：“制造更多的功能性β細(xì)胞，是治療各種糖尿病的關(guān)鍵。”如果他的團(tuán)隊(duì)能夠成功使用人體血液中正常循環(huán)的蛋白質(zhì)，作為β細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，該方法就能比一些潛在的治療方案更快地進(jìn)入臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗鼛ё吡送庠椿衔锘蛲庠捶肿咏o身體其他組織所帶來(lái)的不確定性。”

該研究團(tuán)隊(duì)在12月14日的《Cell Metabolism》雜志報(bào)道稱，在人、小鼠和斑馬魚(yú)中，一個(gè)名為serpinB1的蛋白質(zhì)能顯著提高β細(xì)胞的生長(zhǎng)。那些通過(guò)轉(zhuǎn)基因而缺乏這種蛋白的小鼠，也顯示出制造β細(xì)胞的能力減弱。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在有胰島素抵抗（發(fā)展糖尿病的前兆）的人血液中，serpinB1的水平更高。

Kulkarni博士、本文第一作者Abdelfattah El Ouaamari博士，和他們的同事，通過(guò)遺傳工程讓一些小鼠在肝臟中產(chǎn)生胰島素抵抗，然后用這些小鼠開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。在利用這種小鼠模型（大大提高了β細(xì)胞的生產(chǎn)）的早期研究中，他們發(fā)現(xiàn)，從肝臟釋放和循環(huán)在血液中的蛋白質(zhì)，致使β細(xì)胞的增殖加強(qiáng)。

在目前的研究中，Joslin糖尿病中心的科學(xué)家，與太平洋西北國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的錢(qián)衛(wèi)軍（Wei-Jun Qian）博士合作，分析這些小鼠血漿中和它們肝細(xì)胞周圍液體中存在的蛋白質(zhì)。在兩項(xiàng)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)了驚人的高水平的serpinB1。該serpinB1基因也在肝細(xì)胞中高表達(dá)。

接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)與波士頓兒童醫(yī)院的Eileen Remold-ODonnell博士合作，他對(duì)serpins的興趣由來(lái)已久，其帶領(lǐng)的研究小組已經(jīng)建立了serpinB1蛋白的一個(gè)合成版本。當(dāng)研究人員用這些蛋白孵育小鼠或人類胰島時(shí)，他們注意到，β細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)。

科學(xué)家們知道，serpinB1的一個(gè)作用是抑制彈性蛋白酶的活性——一種酶，可切割結(jié)締組織的一個(gè)組成部分。他們確定了兩種商業(yè)化的彈性蛋白酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)，這兩種化合物可增加小鼠胰島中的β細(xì)胞產(chǎn)量。其中一種化合物在人類胰島中也有這樣的作用。接下來(lái)，研究人員將人類胰島，連同一個(gè)微泵（可釋放抑制劑），移植到一個(gè)免疫系統(tǒng)耗盡的小鼠體內(nèi)，持續(xù)兩周的時(shí)間。人β細(xì)胞發(fā)生了增殖，就像老鼠自己的β細(xì)胞一樣。

為了進(jìn)一步累積他們的證據(jù)，研究人員用轉(zhuǎn)基因去除serpinB1基因的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，使這些老鼠處于兩種促進(jìn)正常小鼠β細(xì)胞生產(chǎn)的措施下。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，修改后的小鼠接受了高脂飲食。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，小鼠被喂食了一種可提高血糖水平的復(fù)合物。在這兩種情況下，缺乏serpinB1的小鼠比對(duì)照組小鼠產(chǎn)生了更少的serpinB1。

通過(guò)在一個(gè)非常不同的生物中檢測(cè)serpinB1的作用，擴(kuò)大了對(duì)于serpinB1的理解，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的合作者Olov Andersson和Christos Karampelias制備了一個(gè)高表達(dá)serpinB1基因的斑馬魚(yú)模型。結(jié)果是，β細(xì)胞的生長(zhǎng)顯著增加。

更引人注目的是，當(dāng)給這些魚(yú)喂食一種可摧毀它們所有β細(xì)胞的化合物時(shí)，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的的研究人員可以看到，新的β細(xì)胞出現(xiàn)了。Kulkarni博士指出：“這對(duì)于治療1型糖尿病，可能具有特定的意義，這種疾病患者體內(nèi)大部分的β細(xì)胞都消失了。”

在人類中，Joslin糖尿病中心的科學(xué)家們研究了一組患者（49人），他們發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗和血循環(huán)中的serpinB1水平之間有一種相關(guān)性。另外，他們發(fā)現(xiàn)，一組攜帶該基因突變的患者，與2型糖尿病相關(guān)，并且他們正跟進(jìn)探究這個(gè)突變是否會(huì)改變β細(xì)胞群。

現(xiàn)在，Kulkarni博士和他的同事正在以更廣闊的視野，在各種糖尿病患者中，尋找serpinB1突變和血液中的蛋白水平。此外，研究人員正在研究如何這個(gè)蛋白是如何被調(diào)控的，以及它促進(jìn)β細(xì)胞增殖的分子機(jī)制。

Kulkarni博士說(shuō)，重要的是，β細(xì)胞在人造serpinB1存在時(shí)會(huì)正常地分泌胰島素，響應(yīng)血糖水平的變化，從而表明該蛋白可促進(jìn)正常運(yùn)作的β細(xì)胞的生長(zhǎng)。他指出，使用這種方法來(lái)培養(yǎng)細(xì)胞，也避免了通過(guò)修改干細(xì)胞或其他類型細(xì)胞發(fā)展β樣細(xì)胞時(shí)所遇到的長(zhǎng)期穩(wěn)定性問(wèn)題。

總體而言，確定血液中自然循環(huán)的生長(zhǎng)因子，可以為構(gòu)建健康的β細(xì)胞，提供潛在的主要優(yōu)勢(shì)，他說(shuō)：“我們期待著快速向前推進(jìn)這項(xiàng)工作，把這項(xiàng)結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。”