當(dāng)過度活化或脫靶時(shí)，免疫系統(tǒng)中正常對抗感染的一些細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)而攻擊個(gè)體自身的組織。這一過程會(huì)推動(dòng)作為自身免疫性疾病組成部分的炎癥?，F(xiàn)在，來自紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)新研究揭示出了抑制這些機(jī)制的一種新方法，有可能會(huì)影響未來的藥物設(shè)計(jì)。相關(guān)論文發(fā)布在12月16日的《自然》（Nature）雜志上。

在紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)系分子免疫學(xué)教授Dan Littman的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的酶DDX5必須首先展開一個(gè)叫做Rmrp的遺傳物質(zhì)小片段來激活輔助性T細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞。這些細(xì)胞已知在自身免疫和炎癥性疾病中發(fā)揮了重要的作用。

Littman說：“我們的研究結(jié)果提出了一種驚人的新方法來控制Th17促成異常的炎癥。鑒于對于一些累及數(shù)百萬人的疾病當(dāng)前可獲得的療法療效有限，這一研究至關(guān)重要。”

新研究的焦點(diǎn)是T淋巴細(xì)胞——這些免疫細(xì)胞可通過擴(kuò)展為一支細(xì)胞軍隊(duì)攻擊附近的細(xì)菌或真菌來響應(yīng)感染。稱作為Th17細(xì)胞的T細(xì)胞亞群會(huì)生成白細(xì)胞介素17 (IL-17)，這一信號蛋白（細(xì)胞因子）可擴(kuò)大正常的免疫反應(yīng)，但也與自身免疫性疾病密切相關(guān)。

當(dāng)前一些阻斷IL-17作用的治療方法可有效對抗自身免疫性疾病銀屑病，但卻會(huì)加劇一些炎癥性腸病，包括克羅恩病。有證據(jù)表明，IL-17可能在腸道中發(fā)揮了幾種功能，一些是保護(hù)性的，但另一些則促成了炎癥。Th17細(xì)胞還生成了其他一些有可能促進(jìn)疾病的基因。

Littman說，要對抗炎癥性腸病，更好的方法并非用藥物靶向任何一個(gè)細(xì)胞因子，而或許是首先阻止一些Th17細(xì)胞成熟及活化。因此，免疫學(xué)家們對用藥物關(guān)閉維A 酸相關(guān)核孤兒受體t(RORγt)這一想法感到興奮。它向Th17細(xì)胞發(fā)送了成熟及生成細(xì)胞因子的信號。

Littman說，一些廣泛靶向RORγt的老實(shí)驗(yàn)性治療方法有可能干擾新T細(xì)胞生成或增加某種淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前的研究結(jié)果提出了一種通過它的伙伴，且只在Th17細(xì)胞中阻斷RORγt作用的新方法。

新研究發(fā)現(xiàn)了RORγt的兩個(gè)新伙伴，當(dāng)它們協(xié)同發(fā)揮作用時(shí)，會(huì)在合適的位置鎖定一些控制Th17細(xì)胞成熟的基因。第一個(gè)是DDX5，它是控制Th17細(xì)胞成熟的一些基因表達(dá)的必要條件。DDX5一類的解旋酶可以解開RNA鏈，但此前從未發(fā)現(xiàn)影響了Th17細(xì)胞基因。另一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的RORγt伙伴是一條叫做Rmrp的長鏈非編碼RNA（lncRNA），一些專家曾一度將這類遺傳物質(zhì)稱作“垃圾DNA”，認(rèn)為其在體內(nèi)沒有功能。

研究人員證實(shí)，DDX5導(dǎo)致了Rmrp改變形狀，結(jié)合RORγt，裝配了一個(gè)更大的復(fù)合體在它開啟基因時(shí)結(jié)合到它的靶位點(diǎn)上。在一些實(shí)驗(yàn)中，研究小組發(fā)現(xiàn)如果這一機(jī)制不發(fā)揮作用，或如果改變了Rmrp分子結(jié)構(gòu)中的甚至一個(gè)元件都不會(huì)發(fā)生小鼠版本的重要自身免疫疾病。在缺失功能性DDX5或Rmrp的遺傳工程小鼠中Th17仍然會(huì)成熟，但卻凍結(jié)在一種準(zhǔn)備狀態(tài)。它們沒有邁出第二步裝備它們來幫助腸道免受有害細(xì)菌感染，而當(dāng)它們失敗時(shí)會(huì)驅(qū)動(dòng)自身免疫疾病。

盡管研究是在小鼠中完成，一種叫做軟骨毛發(fā)發(fā)育不全的罕見遺傳病提供了證據(jù)表明，相似的機(jī)制也在人體起作用。Littman說，罹患這一疾病的患者具有以Rmrp代碼錯(cuò)誤為基礎(chǔ)的免疫系統(tǒng)缺陷，研究人員希望這項(xiàng)工作將為他們帶來新療法。

除了自身免疫性疾病，這項(xiàng)研究還對于人類的復(fù)雜性具有重要意義?；蚴蔷幋a構(gòu)建蛋白質(zhì)指令的DNA鏈，蛋白質(zhì)構(gòu)成了機(jī)體的結(jié)構(gòu)，并攜帶著它的信號。蛋白質(zhì)構(gòu)建的第一步，是將DNA轉(zhuǎn)變?yōu)?span lang="EN-US">RNA中的相關(guān)核酸。盡管人類更為復(fù)雜，卻比小麥有著更少的基因。一種解釋是，借助于一些調(diào)控機(jī)制支配使用遺傳物質(zhì)的時(shí)間和位置，人類細(xì)胞將相同的基因投入多用。其中一些功能是由大量的非基因RNA片段來完成，這類研究發(fā)現(xiàn)不斷地在增長，DDX5/Rmrp/RORγt伙伴關(guān)系就是最新的例證。