建立神經元連接是一個關鍵的發(fā)育過程，對大腦的正常功能至關重要。然而，人們對這一過程中的遺傳學控制還知之甚少。

洛克菲勒大學的研究團隊最近在Neuron雜志上發(fā)表文章，首次闡明了小腦發(fā)育背后的表觀遺傳學機制。“我們這項研究展示了小腦神經回路形成時表觀遺傳學通路基因的關鍵變化，”領導這項研究的Mary E. Hatten教授說。

小腦是一個相對簡單的大腦結構，但它的功能一點也不簡單。這部分大腦控制著我們的行動能力，負責學習新運動機能，感知身體位置、動作和平衡。

小腦神經元誕生之后需要遷移到正確位置。不成熟神經元到達目的地之后，會伸出樹突與來自大腦其他部分的纖維相連，并且建立傳遞信號的離子通道。迄今為止，沒人知道這兩個過程的控制基因是怎樣啟動的。

研究人員使用TRAP技術分析了顆粒細胞（小腦的一類細胞）中的基因表達，特別關注小鼠出生后12-21天的基因表達改變，因為這是小腦神經回路形成的主要階段。進一步研究（metagene analysis）顯示，“這個關鍵的發(fā)育階段中，控制染色質重塑的所有通路都發(fā)生了改變。”

研究人員對涉及TET酶的表觀遺傳學通路進行了深入研究。TET家族的雙加氧酶能夠將哺乳動物基因組中的5-甲基胞嘧啶（5mC）逐步氧化成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲?；奏ぃ?span lang="EN-US">5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。這些表觀遺傳學修飾能改變染色質結構，對基因表達有很大的影響。

他們將胚胎干細胞分化為不成熟的顆粒細胞，然后激活其中的TET酶。這種干預提高了軸突導向基因和離子通道基因的表達，“就像正常發(fā)育過程一樣，”Hatten說。這兩種基因是生成突觸連接的關鍵。如果關閉TET酶的編碼基因，“細胞雖然能完成早期發(fā)育，但無法延伸樹突形成正常的神經連接。”

“我們知道幼年發(fā)生的事件能通過表觀遺傳學改變對大腦產生重要影響，”Hatten說。“這些發(fā)現能幫助我們理解，這些經歷是如何影響小腦神經回路的。”