DNA甲基化是基因活性的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，在癌細(xì)胞中，錯(cuò)誤的甲基化修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤的過(guò)度生長(zhǎng)與功能障礙。而且抑癌基因位點(diǎn)上也常常會(huì)甲基化增多，導(dǎo)致抑癌基因功能活性關(guān)閉，而基因組其它部位則會(huì)出現(xiàn)甲基化減少，這也許是為了能釋放更多的空間。

“沒(méi)有人明白是什么驅(qū)動(dòng)了癌細(xì)胞過(guò)度甲基化，”來(lái)自俄亥俄州凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的遺傳學(xué)家Ahmad Khalil說(shuō)，“最初科學(xué)家假設(shè)人物可能是調(diào)控組蛋白修飾，或者DNA甲基化的酶發(fā)生了突變，它們的表達(dá)失控了，”但是許多研究證明，這些酶很少發(fā)生突變，其基因表達(dá)也沒(méi)有變化。

為了確定癌細(xì)胞為何會(huì)發(fā)生這些甲基化重要變化，Khalil展開(kāi)了長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNAs)的研究。在以前的研究中，Khalil和他的同事去除了組蛋白修飾酶復(fù)合物中的lncRNAs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時(shí)受抑制的基因，表達(dá)量增加了，這表明“也許是lncRNAs，而不是酶失去了控制，”他說(shuō)。

來(lái)自華盛頓大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家Christopher Maher（未參與該項(xiàng)研究）對(duì)此評(píng)價(jià)道，Khalil分析lncRNAs 與 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的方法“具有重要的生物學(xué)意義”。

哺乳動(dòng)物體內(nèi)有三種不同的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶酶，能將甲基添加到胞嘧啶上，Khalil聚焦于一種稱(chēng)為 DNMT1 的酶，他從結(jié)腸癌細(xì)胞株分離出了DNMT1，以及相關(guān)的RNA，從中發(fā)現(xiàn)了148種 DNMT1相關(guān)lncRNAs，但是這個(gè)數(shù)量太大，不便于單獨(dú)研究。因此研究人員從Cancer Genome Atlas 尋找數(shù)據(jù)，定位已知結(jié)腸癌中的lncRNAs，確定了哪些是結(jié)腸特異性的lncRNAs。

最終研究人員聚焦了一個(gè)稱(chēng)為 DACOR1 的候選lncRNAs，這一因子在癌細(xì)胞中要比在健康細(xì)胞中表達(dá)水平低。Khalil假設(shè)這種差異可能與癌細(xì)胞的過(guò)度行為有關(guān)，對(duì)此他問(wèn)了一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題：如果我們將這個(gè)lncRNAs放回癌細(xì)胞中會(huì)怎么樣呢？

結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)一些DNA甲基化正常了，癌細(xì)胞生長(zhǎng)減緩了。當(dāng)他們繪制出了DACOR1在基因組上重新引入后的位置，就發(fā)現(xiàn)了這個(gè)因子能與150個(gè)基因位點(diǎn)相互作用，其中包括結(jié)腸癌中甲基化出現(xiàn)變化的31個(gè)位點(diǎn)。

“（癌細(xì)胞）解除了對(duì)lncRNAs的控制，這改變了其甲基化模式，就像我們?cè)谀[瘤中觀察到的，”Khalil總結(jié)道。

“這項(xiàng)研究證明了這個(gè)因子在DNA甲基化調(diào)控過(guò)程中起了非常重要的作用，這令人興奮，”Maher說(shuō)，“這不僅事關(guān)結(jié)腸癌，而且我認(rèn)為這也具有廣泛的意義。”