經(jīng)過(guò)近4年的聯(lián)合攻關(guān)，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與華東理工大學(xué)、湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司等單位的研究人員通力合作，成功發(fā)現(xiàn)一個(gè)抗(耐藥)金黃色葡萄球菌感染的藥物作用新靶點(diǎn)——CrtN蛋白。相關(guān)研究論文于1月18日在線發(fā)表于國(guó)際期刊《自然·化學(xué)生物學(xué)》(Nature Chemical Biology)。

金黃色葡萄球菌(金葡菌)是一種重要的人類病原菌，可引起致死性的感染。目前，抗生素是治療金葡菌感染的常用藥物，它通過(guò)直接抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)或者直接殺死細(xì)菌來(lái)達(dá)到臨床治療的效果，但在發(fā)揮其療效的同時(shí)也催生、富集了耐藥性菌株，許多金葡菌表現(xiàn)出抗生素的耐藥性。其中，耐甲氧西林的金葡菌(Methicillin-resistant S. aureus，MRSA)呈多藥耐藥，也稱超級(jí)細(xì)菌(Superbug)，給臨床抗感染治療帶來(lái)很大的困難。

從發(fā)現(xiàn)至今，MRSA的感染迅速擴(kuò)散全球，超過(guò)乙肝和艾滋病，被列為世界三大最難解決感染性疾患的首位。在金葡菌感染的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，金葡菌的毒力因子起著非常重要的作用。其中，金黃色色素(Staphyloxanthin)被譽(yù)為金葡菌的“盔甲”，是決定金葡菌致病力的一個(gè)重要因子。金葡菌利用該色素來(lái)抵御外界環(huán)境中氧化應(yīng)激的傷害并藉此逃逸宿主體內(nèi)用以清除致病菌的先天免疫。由此，解除金葡菌的“盔甲”，有望使我們的免疫系統(tǒng)更有效地清除感染的金葡菌。在前期的研究工作中，上海藥物所藍(lán)樂(lè)夫、楊財(cái)廣課題組及其合作者針對(duì)金葡菌金黃色色素的調(diào)節(jié)因子CcpE進(jìn)行了研究(PNAS, 2014, 111: E4981-90；Genom Data. 2015, 5: 157-8.)，進(jìn)一步闡明了金葡菌金黃色色素的遺傳調(diào)控。

上海藥物所的研究人員通過(guò)表型篩選華東理工大學(xué)教授李劍課題組的數(shù)百個(gè)老藥，發(fā)現(xiàn)抗真菌老藥萘替芬在納摩爾濃度的水平上顯著地抑制金葡菌金黃色色素的產(chǎn)生，并增加金葡菌對(duì)氧化應(yīng)激、人體血液的敏感性。研究結(jié)果表明，萘替芬通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制金葡菌的金黃色色素生物合成通路關(guān)鍵催化酶CrtN蛋白(Diapophytoene desaturase，簡(jiǎn)稱CrtN)的功能，從而阻斷金黃色色素的合成，并因此降低了金葡菌Newman菌株對(duì)小鼠的致病能力。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)CrtN基因?qū)σ幌盗薪鹌暇?span lang="EN-US">(包括臨床分離的MRSA菌株)的致病力均具有重要的促進(jìn)作用；相應(yīng)地，CrtN抑制劑(萘替芬)可有效地抑制重要的臨床分離MRSA菌株，如Mu50和USA400 MW2等“超級(jí)細(xì)菌”對(duì)小鼠的感染?；谳撂娣业姆肿咏Y(jié)構(gòu)，李劍課題組進(jìn)一步通過(guò)系統(tǒng)的藥物化學(xué)研究，成功發(fā)現(xiàn)了新穎結(jié)構(gòu)的、具有更強(qiáng)CrtN和色素抑制活性的衍生物。

這項(xiàng)研究揭示了金葡菌金黃色色素合成途徑中的CrtN蛋白是一個(gè)具有良好成藥性(Druggability)的抗耐藥金葡菌感染分子靶點(diǎn)，為抗生素替代品特別是抗致病力藥物(Anti-virulence drugs)的研究及開(kāi)發(fā)提供了嶄新的切入點(diǎn)。同時(shí)，該研究也表明已上市藥物萘替芬及其類似物有望發(fā)展成為新型的抗金葡菌感染或金葡菌/真菌混合感染藥物。

研究論文的第一作者為上海藥物所的研究人員陳菲菲(負(fù)責(zé)表型篩選、靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證)、博士研究生狄紅霞(負(fù)責(zé)細(xì)菌學(xué)、體內(nèi)藥效學(xué)研究)和華東理工大學(xué)博士研究生王友鑫(負(fù)責(zé)萘替芬衍生物的化學(xué)合成和部分藥效學(xué)研究)，通訊作者為上海藥物所研究員藍(lán)樂(lè)夫和華東理工大學(xué)教授李劍。在該研究工作的完成過(guò)程中，得到上海藥物所研究員張乃霞、楊財(cái)廣、蔣華良等課題組的研究人員和湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司許勇的重要支持和幫助。

該研究成果已成功實(shí)施轉(zhuǎn)讓，相關(guān)的2項(xiàng)專利(CN104055756A和WO20151883096)于2015年11月，授予湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司以獨(dú)占許可的方式在專利申請(qǐng)國(guó)和有效期內(nèi)實(shí)施上述兩項(xiàng)專利。該研究工作得到基金委、科技部、中科院“百人計(jì)劃”、上海市曙光計(jì)劃、市科委和新藥研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等基金的資助。

湯森路透（Thomson Reuters）在Bioworld Today每日要聞中以Antifungal drug could prove answer to multidrug resistance 為題報(bào)道了該研究工作，認(rèn)為“目前急需開(kāi)發(fā)出新型的抗金葡菌感染藥物，這是一個(gè)及時(shí)的發(fā)現(xiàn)”。