研究人員發(fā)現(xiàn)了表達某一癌癥相關(guān)基因，與保護腫瘤躲避免疫系統(tǒng)的一些細胞表面分子之間存在的關(guān)聯(lián)。

 

根據(jù)斯坦福大學醫(yī)學院研究人員的一項研究，稱作為Myc的癌癥相關(guān)蛋白直接控制了已知保護腫瘤躲避“宿主”免疫系統(tǒng)的兩個分子的表達。

 

這一研究發(fā)現(xiàn)第一次將腫瘤發(fā)生發(fā)展中的兩個關(guān)鍵步驟：失控的細胞生長與能夠瞞騙意圖阻止它的免疫分子聯(lián)系到了一起。當Myc突變或失調(diào)控時，可導致促進細胞分裂的蛋白質(zhì)水平升高。

 

這項研究在線發(fā)布在3月10日《科學》（Science）雜志上。腫瘤學和病理學教授Dean Felsher博士是這篇論文的資深作者。博士后學者Stephanie Casey是論文的主要作者。

 

Felsher說：“我們的研究結(jié)果描述了Myc一類的癌基因致癌，與這些腫瘤細胞設(shè)法逃避免疫系統(tǒng)之間緊密的因果聯(lián)系。”

 

“不要吃我”與“別找我”

 

其中的一個分子是CD47蛋白，斯坦福大學Irving Weissman博士實驗室的研究人員曾發(fā)現(xiàn)它作為“別吃我”信號，擋開了吞食癌癥的免疫細胞——巨噬細胞。幾乎所有人類癌癥細胞都在其表面表達高水平的CD47，當前有一種CD47蛋白靶向性抗體已進入1期臨床試驗治療各種人類癌癥。

 

另外一個分子是稱作為PD-L1的“別找我”蛋白，已知在癌癥及免疫疾病過程中PD-L1抑制了免疫系統(tǒng)，但它也存在于正常妊娠過程中。PD-L1常在人類腫瘤細胞表面過表達。一種結(jié)合PD-L1的抗體已獲得美國食品和藥物管理局批準用于治療膀胱癌的非小細胞肺癌，研究證實它可以有效地治療許多癌癥。

 

在癌癥中，Myc是嫌疑犯

 

十多年來Felsher實驗室的研究人員一直從事Myc蛋白研究（關(guān)閉癌基因，關(guān)閉癌癥之門 ，Science醫(yī)學：披著干細胞外衣的“狼”，Cancer cell揭示Myc背后的致癌機制）。Myc是由癌基因編碼。癌基因通常履行一些至關(guān)重要的細胞功能，當發(fā)生突變或錯誤表達時它們會變成強大的癌癥促進者。在一半以上的人類癌癥中都存在Myc癌基因突變或失調(diào)控。

 

尤其是，Felsher實驗室一直在研究一種稱作為癌基因成癮的現(xiàn)象——它是指腫瘤細胞完全依賴于癌基因的表達。在這些情況下阻斷Myc基因的表達，可使得動物體內(nèi)的腫瘤完全消退。

 

在2010年，Felsher和同事們證實這種消退現(xiàn)象只發(fā)生在免疫健全的動物中，但卻不清楚其原因。

 

“自那時起，Myc和免疫系統(tǒng)之間必定存在某種聯(lián)系，這一觀點一直留在我的腦海深處，”Felsher說。

 

關(guān)閉Myc的表達

 

Casey和Felsher決定看看，Myc表達與癌細胞表面CD47 和PD-L1蛋白水平之間是否存在關(guān)聯(lián)。為此，他們調(diào)查了當關(guān)閉小鼠或人類腫瘤細胞中的Myc表達時發(fā)生的事情。他們發(fā)現(xiàn)Myc下降導致了小鼠和人類急性淋巴細胞白血病細胞、小鼠和人類肝癌細胞、人類皮膚癌細胞及人類非小細胞肺癌細胞表面CD47和PD-L1蛋白水平類似地下降。

 

在來自成百上千患者公開的腫瘤樣本基因表達數(shù)據(jù)中，他們發(fā)現(xiàn)了Myc表達水平與肝臟、腎臟和大腸癌中CD47和PD-L1基因的表達水平密切相關(guān)。

 

隨后研究人員直接檢測了D47和PD-L1基因的調(diào)控區(qū)域。他們發(fā)現(xiàn)高水平的Myc蛋白直接結(jié)合了小鼠白血病細胞及人類骨癌細胞系中D47和PD-L1的啟動子區(qū)域。他們還證實這種結(jié)合提高了人類血細胞系中的CD47基因表達。

 

可能的治療協(xié)同作用

 

最后，Casey和Felsher改造小鼠白血病細胞不管Myc的表達狀態(tài)持續(xù)表達CD47或PD-L1基因。相比對照細胞，這些細胞能夠更好地躲避巨噬細胞和T細胞一類免疫細胞的檢測，但不同于Felsher實驗室以往的實驗，當失活Myc表達時這些細胞生成的腫瘤并沒有消退。

 

“我們了解到，如果CD47和PD-L1存在于癌細胞表面，即使你關(guān)閉一個癌基因，動物也不能啟動適當?shù)拿庖叻磻?yīng)，腫瘤則不會消退，”Felsher說。

 

Felsher說，研究表明，組合靶向Myc和CD47或PD-L1的治療方法有可能通過減慢或終止腫瘤生長，并向免疫系統(tǒng)揮舞紅旗來產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

 

Felsher說：“在癌癥免疫治療中有著越來越多令人激動不已的成果，在許多情況下，它都能發(fā)揮作用。但當前尚不清楚一些癌癥比另一些更敏感的原因。我們的研究闡明了癌基因表達與免疫調(diào)控之間的一個直接關(guān)聯(lián)，有可能可以利用它來幫助到患者。”