新的腫瘤藥物可讓醫(yī)生根據(jù)病人腫瘤的基因圖譜，制定個性化的治療方案。然而，這些藥物在某些病人中根本不起作用，它們在其他人中失去了效力。相繼有研究針對腫瘤耐藥性進(jìn)行了探究，例如：Cell子刊：揭開腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制；華人學(xué)者Nature子刊報道對抗腫瘤耐藥性的分子；Cell：對抗耐藥腫瘤的新武器。

最近，麻省理工學(xué)院（MIT）和麻省總醫(yī)院（MGH）的一項新研究，揭示了“為什么一類藥物——被稱為激酶抑制劑，并不總是能阻止腫瘤的生長”。研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然激酶抑制劑成功地關(guān)閉了他們的靶標(biāo)，但它們也刺激細(xì)胞打開一個備份系統(tǒng)，可以接管藥物所致的敲除。該研究小組還發(fā)現(xiàn)，在一項小鼠研究中，用一種藥物組合破壞這兩種系統(tǒng)，會產(chǎn)生更好的效果。

MIT生物工程系主任、生物工程學(xué)教授Douglas Lauffenburger指出：“我們發(fā)現(xiàn)了一個以前不受重視的、參與靶向治療耐藥性的機(jī)制。在臨床患者中，這種機(jī)制的存在，似乎與一些激酶抑制劑的不良反應(yīng)有關(guān)。我們已經(jīng)在小鼠中證明，加入一種藥物抵抗這種耐藥機(jī)制，可以使最初的靶向藥物治療發(fā)揮作用，否則它不會起作用。”

這項研究結(jié)果發(fā)表在2016年3月16日的國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Cancer Discovery》，Lauffenburger是該研究的資深作者。第一作者是麻省理工學(xué)院畢業(yè)的學(xué)生、現(xiàn)在是哈佛醫(yī)學(xué)院的博士后Miles Miller，以及科赫研究所博士后Madeleine Oudin。

繞開這個系統(tǒng)

激酶抑制劑，經(jīng)常被用來對抗乳腺癌、卵巢癌和其他癌癥，它們通過破壞細(xì)胞信號通路（這些通路可刺激細(xì)胞生長、增殖，或成為侵入性）而起作用。醫(yī)生通常根據(jù)患者的腫瘤是否過度表達(dá)一個癌癥驅(qū)動蛋白——如表皮生長因子受體（EGFR），決定是否給病人施用這種藥物。

然而，即使在應(yīng)該起作用的腫瘤中這些藥物也可能會失敗。Lauffenburger說，這些失敗案例大約有一半是由基因突變引起的，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避藥物的作用，但其余的失敗案例都是無法解釋的。

根據(jù)他們之前的子宮內(nèi)膜異位癥研究（子宮組織生長到周圍的器官），Lauffenburger和他的同事懷疑，有可能是一個備份路徑幫助癌細(xì)胞避開了激酶抑制劑的影響。在這些研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，浸潤性子宮內(nèi)膜細(xì)胞會對某些生長信號變得“上癮”，而這一途徑實際上會切斷其他的生長途徑。關(guān)閉主要通路的藥物，可能會有激活這些備份系統(tǒng)的非預(yù)期效果。

麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊想知道，是否同樣的事情也可能發(fā)生在癌細(xì)胞中。他們專注于黑色素瘤和三陰性乳腺癌，這兩種非常侵襲性的癌癥往往是由EGFR配體（激活受體的分子）驅(qū)動的，這可使癌細(xì)胞變得具有能動性和侵襲性。

他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EGFR配體與腫瘤細(xì)胞表面的受體結(jié)合時，它們不僅觸發(fā)一系列可促進(jìn)侵襲的細(xì)胞反應(yīng)，而且也激活了一個正反饋回路：稱為蛋白酶的酶，從細(xì)胞表面釋放EGFR配體，這樣它們就可以結(jié)合更多的受體，從而加強(qiáng)入侵前的信號。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些蛋白酶也能切斷那些啟動其他入侵前途徑的受體。Lauffenburger說，從本質(zhì)上講，癌細(xì)胞變得對EGFR驅(qū)動通路上癮，并關(guān)閉了相互競爭的途徑，因為不需要它們。

他說：“這些細(xì)胞有其他輸入的能力，但如果它們已經(jīng)通過一個發(fā)送信號，它們很高興能關(guān)閉其余的。”

因此，當(dāng)醫(yī)生給予一種關(guān)閉EGFR的激酶抑制劑時，它也關(guān)閉了蛋白酶，從而讓不再受抑制的備份途徑，進(jìn)行接管。

更準(zhǔn)確的預(yù)測

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些裂解的受體蛋白可以在患者的血液樣本中檢測到，并且蛋白質(zhì)水平與“EGFR抑制劑如何在個體患者中起作用”有關(guān)。

高水平的裂解蛋白意味著，有很多備份系統(tǒng)踢開的可能性，激酶抑制劑將不會是有效的。然而，如果這些蛋白質(zhì)水平很低，這表明備份系統(tǒng)在該患者的腫瘤中不是很強(qiáng)。

本文共同作者、MGH癌癥中心的Keith Flaherty指出：“這個發(fā)現(xiàn)似乎確定了哪些患者將繼續(xù)獲得長期臨床益處，哪些患者的腫瘤會很快適應(yīng)并規(guī)避治療。”他希望在患者中開展此類實驗。

這項研究還表明，如果患者的腫瘤有一個強(qiáng)大的備份系統(tǒng)，他就可能受益于EGFR抑制劑加一種可關(guān)閉二級通路的藥物。一種候選藥物是稱為AXL的抑制劑，目前正處于臨床試驗。在小鼠研究中，麻省理工學(xué)院的研究小組發(fā)現(xiàn)，用藥物聯(lián)合治療腫瘤的療效，遠(yuǎn)比單獨(dú)使用一種藥物更為有效。