一項(xiàng)新研究表明，晝夜節(jié)律環(huán)路對(duì)于急性骨髓性白血病干細(xì)胞(AML)而非健康血細(xì)胞至關(guān)重要，這為AML的治療指出了可能的信號(hào)通路。

有一句俗話叫做“時(shí)間就是一切”。對(duì)于AML來(lái)說(shuō)，這句格言可能是真的。在發(fā)表于4月7日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一篇論文中，由來(lái)自麻省理工學(xué)院與哈佛醫(yī)學(xué)院Broad研究所、Brigham婦女醫(yī)院(BWH)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組報(bào)告稱(chēng)，缺失它們的內(nèi)部“鐘表發(fā)條”AML干細(xì)胞不能存活。

這些稱(chēng)作為晝夜節(jié)律的“發(fā)條”，充當(dāng)了包括人類(lèi)在內(nèi)一些生物體的內(nèi)部計(jì)時(shí)系統(tǒng)。晝夜節(jié)律可以根據(jù)大約24小時(shí)的日周期節(jié)律影響我們的睡眠/覺(jué)醒周期、代謝、激素生成和其他功能。這一周期的運(yùn)轉(zhuǎn)與環(huán)境條件如光線和溫度相一致。

醫(yī)學(xué)界很久以前就認(rèn)識(shí)到了這些晝夜節(jié)律的存在。在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)，科學(xué)家們已經(jīng)繪制出了一些維持這些發(fā)條運(yùn)轉(zhuǎn)的遺傳回路。但還不清楚這一回路是否在每個(gè)細(xì)胞中都活化，或這種活性在癌細(xì)胞與健康細(xì)胞之間的差異程度。新研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律回路在健康和癌性造血干細(xì)胞中均起作用。有意思地是，破壞這一回路（破壞“發(fā)條”的齒輪）會(huì)損害AML細(xì)胞的活力，而健康血細(xì)胞則未受損傷。

研究小組是在篩查白血病細(xì)胞生存必不可少的基因活性時(shí)獲得這一研究發(fā)現(xiàn)的。

論文的資深作者、Broad研究所成員Benjamin Ebert,說(shuō)：“Broad研究所Klarman細(xì)胞觀測(cè)臺(tái)的一項(xiàng)計(jì)劃打算探究白血病干細(xì)胞的這一回路。我們與Broad研究所遺傳干擾平臺(tái)合作完成了一項(xiàng)遺傳篩查，以鑒別出對(duì)AML干細(xì)胞旺盛生成必不可少的一組基因。”

令他們吃驚地是，在這些篩查中得分的兩個(gè)基因是Clock和Bmal1——已知這些基因在一個(gè)復(fù)合物中協(xié)同作用調(diào)控了機(jī)體的晝夜節(jié)律。

論文的第一作者、Ebert實(shí)驗(yàn)室研究生Rishi Puram解釋道：“在鑒別出Clock和Bmal1是我們遺傳篩查的命中基因后，我們對(duì)此感興趣的原因在于對(duì)于晝夜節(jié)律在白血病中的作用尚未有人進(jìn)行過(guò)深入的研究。我們看到了一個(gè)發(fā)現(xiàn)某些新生物學(xué)的機(jī)會(huì)。”

在利用其他的方法（包括短發(fā)夾RNAs、CRISPR/Cas9和化學(xué)小分子）證實(shí)這些研究結(jié)果后，研究小組利用了一種只有血細(xì)胞內(nèi)刪除掉Bmal1 基因的“基因敲除”小鼠模型。該研究小組發(fā)現(xiàn)，盡管AML細(xì)胞需要Bmal1實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)，正常造血干細(xì)胞在Bmal1不表達(dá)的條件下也可以存活。

“我們的研究表明，白血病細(xì)胞更依賴(lài)于晝夜節(jié)律回路：這兩個(gè)基因表達(dá)對(duì)于白血病細(xì)胞的生存至關(guān)重要，而正常造血干細(xì)胞沒(méi)有它也能存活。這正是我們?cè)诎┌Y生物學(xué)中尋找的——癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的相對(duì)依賴(lài)性。這種依賴(lài)性可以成為一種治療靶標(biāo)，”Ebert說(shuō)。

盡管研究人員強(qiáng)調(diào)還未確定是否可以利用這種依賴(lài)進(jìn)行治療，這些研究結(jié)果為未來(lái)的研究提供了誘人的可能性。

Puram說(shuō)：“下一步是確定通過(guò)用一種藥物直接擾亂這一信號(hào)通路，或通過(guò)在一天中AML細(xì)胞尤其易受傷害的時(shí)候按劑量給予化療藥物——這種方法叫做‘時(shí)間療法’，來(lái)操控這一晝夜節(jié)律是否具有治療作用。”時(shí)間療法已在其他一些癌癥類(lèi)型，如胃腸癌和乳腺癌中顯示出前景，但尚未證實(shí)對(duì)白血病有效。新研究結(jié)果提供了晝夜節(jié)律回路在AML中作用的一些重要見(jiàn)解，表明某一天時(shí)間療法可作為AML或其他血癌患者一種有用的治療方法。

Puram說(shuō)：“鑒于我們的研究發(fā)現(xiàn)表明在AML中晝夜節(jié)律回路完好，白血病細(xì)胞中的這種基因表達(dá)在一天里周期性變化，這肯定值得去探索。我們是否能夠利用它來(lái)實(shí)現(xiàn)治療是我們一路向前有興趣調(diào)查的一個(gè)問(wèn)題。”

AML是一種骨髓性白細(xì)胞(而非淋巴性白細(xì)胞)異常增殖的血癌。其特點(diǎn)是骨髓內(nèi)異常細(xì)胞的快速增殖而影響了正常血細(xì)胞的產(chǎn)生。AML是成年人最常見(jiàn)的急性白血病。

2015年11月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院的陳賽娟院士及同事們，在《Frontiers of Medicine》雜志上發(fā)表了一篇重要的綜述文章，指出突變的DNA甲基化調(diào)控因子賦予了造血干細(xì)胞白血病前期干細(xì)胞（preleukemic stem cell，pre-LSCs）特性，是白血病發(fā)病和復(fù)發(fā)的必要條件，由此提出了白血病一種有前景的治療新策略。

BRD4抑制劑是當(dāng)前進(jìn)入臨床試驗(yàn)評(píng)估的最有前景的癌癥治療新藥之一。在發(fā)表于2015年9月Nature雜志上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自?shī)W地利分子病理學(xué)研究所(IMP)和維也納Boehringer Ingelheim生物制藥公司的一個(gè)研究人員小組，揭示出了白血病AML可以逃避BRD4致命抑制效應(yīng)的機(jī)制。了解這一適應(yīng)過(guò)程可幫助開(kāi)發(fā)出序貫療法來(lái)打敗耐藥白血病。

2015年3月弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開(kāi)發(fā)了一種化合物，可以延緩小鼠的白血病并有效地殺死人類(lèi)組織樣品中的白血病細(xì)胞，這一藥物為改善患者的治療帶來(lái)了希望。研究人員將它稱(chēng)作為是一種令人興奮的白血病治療“新范式”。相關(guān)研究發(fā)表在Science雜志上。