致癌的遺傳突變可由多種多樣的、往往沒有被很好理解的過程引起，其中一些涉及到接觸外部因素。例如，過度的紫外線常常與黑色素瘤有關(guān)聯(lián)，抽煙則與肺癌相關(guān)。

一種叫做核苷酸切除修復(fù)(NER)的分子機(jī)制，是通過除去受損的DNA片段，阻止突變產(chǎn)生，來處理紫外線和抽煙誘導(dǎo)的遺傳損傷。然而在DNA修復(fù)的同時常伴隨著其他一些至關(guān)重要的遺傳活動，如DNA轉(zhuǎn)錄，使得這一過程變得復(fù)雜。發(fā)表在14月13日《自然》（Nature）雜志上的兩篇研究論文揭示出了，DNA修復(fù)與轉(zhuǎn)錄起始機(jī)器之間的互作導(dǎo)致基因組調(diào)控區(qū)域突變率增加的機(jī)制。

盡管大多數(shù)的癌癥都將焦點(diǎn)放在蛋白質(zhì)編碼DNA突變上，人們越來越認(rèn)識到調(diào)控基因表達(dá)的非編碼DNA區(qū)域——啟動子序列和增強(qiáng)子的重要性。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合這些區(qū)域調(diào)節(jié)了相關(guān)基因的表達(dá)水平。

2013年，人類胚胎細(xì)胞調(diào)節(jié)通路的先驅(qū)Richard Young在Cell雜志上連發(fā)三篇論文，揭示一組強(qiáng)大的調(diào)控因子控制了小鼠和人類細(xì)胞狀態(tài)和特性，并將它們命名為“超級增強(qiáng)子”。他們發(fā)現(xiàn)數(shù)百的超級增強(qiáng)子控制了賦予每個細(xì)胞特性和功能的大多數(shù)關(guān)鍵基因。并且在發(fā)育過程中這些超級增強(qiáng)子會特別迅速地發(fā)生改變，驅(qū)動了細(xì)胞身份的變化。此外，他們還證實(shí)這些特異的控制在癌癥中遭到了劫持。

2015年，來自Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所、Dana-Farber癌癥研究所的研究人員，在一項(xiàng)研究中揭示出了稱作為超級增強(qiáng)子的基因控制元件是如何作為功能部件將多個信號通路集中于一些關(guān)鍵基因處以及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的。這項(xiàng)研究工作表明，這些基因控制元件為一些信號通路提供了平臺，調(diào)控了在正常細(xì)胞和癌癥中控制細(xì)胞身份的關(guān)鍵基因。研究論文發(fā)表在Molecular Cell雜志上。

在第一篇新Nature文章中，Sabarinathan等描述利用來自人類黑色素瘤樣本的全基因組序列分析了調(diào)控區(qū)域的突變。他們發(fā)現(xiàn)預(yù)測轉(zhuǎn)錄因子將結(jié)合的位置——調(diào)控區(qū)域的核心，比側(cè)翼序列的突變率高5倍。

由于NER的主要作用是修復(fù)紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷，Sabarinathan和同事們接下來分析了NER活性位點(diǎn)。由此揭示出NER水平下降可導(dǎo)致一些轉(zhuǎn)錄因子位點(diǎn)的突變率增高。作者們推斷，在其他癌癥中依賴NER的突變應(yīng)該也顯示這種模式。而事實(shí)上，他們證實(shí)在肺癌樣本中一些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的突變率增高，尤其是與抽煙相關(guān)的突變。

在第二項(xiàng)Nature研究中，Perera等報告稱分析了多個癌癥類型調(diào)控元件的突變。他們發(fā)現(xiàn)在一些活化啟動子的中心處突變密度增高與NER水平下降有關(guān)聯(lián)。并且，作者們的數(shù)據(jù)表明，調(diào)控區(qū)域的突變密度不僅與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)聯(lián)，也與轉(zhuǎn)錄起始水平相關(guān)。

因此，兩項(xiàng)獨(dú)立的研究表明，結(jié)合的轉(zhuǎn)錄起始機(jī)器抑制了調(diào)控DNA區(qū)域的NER。鑒于以往的一項(xiàng)研究顯示相對于側(cè)翼序列，在活化調(diào)控區(qū)域突變密度整體下降，因此新研究發(fā)現(xiàn)特別有意思。

論文的作者認(rèn)為，發(fā)生這種下降是因?yàn)橄啾扔诖蠖鄶?shù)的DNA區(qū)域，修復(fù)蛋白更容易接近活化調(diào)控區(qū)域——DNA通常環(huán)繞著組蛋白進(jìn)行有序的包裝，但調(diào)節(jié)區(qū)域是松開的，以便轉(zhuǎn)錄起始機(jī)器結(jié)合。這一結(jié)果與當(dāng)前研究之間明顯的矛盾反映了這樣的事實(shí)：盡管對于NER來說調(diào)控區(qū)域整體上易于接近，但這一修復(fù)機(jī)器卻無法訪問這些區(qū)域中轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的核心位點(diǎn)。