一次偶然地觀察小鼠的大小差異時，研究人員發(fā)現(xiàn)一個消化死細胞的過程——LC3相關(guān)吞噬作用(LAP)發(fā)生缺陷可能導(dǎo)致了一種紅斑狼瘡樣的自身免疫性疾病。圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們將這項研究在線發(fā)布在今天的《自然》（Nature）雜志上。

紅斑狼瘡發(fā)生在免疫系統(tǒng)生成一些抗體靶向患者自身組織之時，可引起廣泛的炎癥和危及生命的組織及器官損傷。這種疾病的最常見形式：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)影響了約32.2萬美國居民，其中主要是年輕女性。

論文的共同通訊作者、圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫學(xué)系主任Douglas Green博士說：“我們希望這些研究結(jié)果能夠為了解這一破壞性疾病的病因提供一個窗口，以及通過開發(fā)出一些新方法來預(yù)防或減輕紅斑狼瘡特征性的炎癥及自身免疫反應(yīng)，為改善治療提供一個機會。”

LAP確保了死亡和瀕死細胞被免疫清道夫細胞——巨噬細胞吃掉后，正確地被消化及清除。2007年，Green和同事們發(fā)現(xiàn)LAP招募了另一個管家系統(tǒng)——自噬的組件來消化巨噬細胞吃下的東西。研究人員隨后證實，這幫助完成了清除細胞尸體的工作。

第一及共同通訊作者Jennifer Martinez博士在Green實驗室做博士后時，注意到有LAP缺陷的小鼠比沒有這種缺陷的小鼠要小一些。

這一觀察結(jié)果促使研究人員獲得了當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)LAP缺陷小鼠不僅較小，而且炎癥、自身免疫抗體的水平增高，并有其他的一些免疫改變，包括腎損害的跡象，這些都與人類SLE有關(guān)聯(lián)。與之相反，傳統(tǒng)自噬發(fā)生缺陷不會導(dǎo)致這些改變。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將瀕死細胞注入到LAP缺陷小鼠體內(nèi)時，巨噬細胞正常做出反應(yīng)，但在其吞噬瀕死細胞后，相比沒有這種缺陷的小鼠，LAP缺陷小鼠體內(nèi)無法正常有效地消化瀕死細胞。LAP缺陷小鼠體內(nèi)驅(qū)動炎癥的細胞因子水平增高，抗炎細胞因子IL-10減少。

反復(fù)暴露于瀕死細胞可促進LAP缺陷小鼠的紅斑狼瘡樣疾病癥狀，包括攻擊正常組織的抗體增加。LAP功能正常的小鼠則不會出現(xiàn)這種情況。傳統(tǒng)自噬缺陷也不會導(dǎo)致消化死細胞出現(xiàn)問題，提高炎癥細胞因子生成或加重小鼠的紅斑狼瘡樣疾病。

隨后共同作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和免疫學(xué)系的Herbert Virgin博士和同事們在來自這一機構(gòu)的小鼠身上驗證了這些結(jié)果。

LAP和自噬都是幫助細胞隔離和解決威脅的系統(tǒng)。有一些（并非所有）相同的蛋白參與了這兩個過程。例如，NOX2蛋白是LAP而非自噬的必要條件，缺乏NOX2的個體往往會形成SLE。

Green 說：“清除瀕死細胞發(fā)生缺陷與SLE疾病過程有關(guān)，以往的一些研究也表明，這一問題有可能源自自噬缺陷。在這項研究中，我們證實在小鼠中LAP促成了SLE，或許可以解釋從前報道的自噬與紅斑狼瘡之間的遺傳關(guān)聯(lián)。”

研究人員已啟動研究工作，在罹患紅斑狼瘡的人類中鑒別LAP缺陷，并探討LAP在其他炎癥疾病中可能的作用。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是由于自身反應(yīng)性細胞和抗體的產(chǎn)生引起的以慢性炎癥和多器官損害為特點的疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)的發(fā)作及緩解。來自賓夕法尼亞大學(xué)、第四軍醫(yī)大學(xué)、南加州大學(xué)的研究人員證實，移植間充質(zhì)干細胞（MSC）通過表觀遺傳調(diào)控Notch信號改善紅斑狼瘡患者的骨質(zhì)疏松。這一重要研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2015年9月的Cell Metabolism雜志上。

盧煜明教授是分子生物學(xué)的臨床應(yīng)用專家，尤其致力于人體內(nèi)血漿DNA和RNA的研究。盧教授早在1997年就發(fā)現(xiàn)了孕婦外周血中存在漂流的胎兒DNA，并發(fā)展出了一套新技術(shù)來準確分析和度量母親血漿內(nèi)的胎兒DNA，被譽為無創(chuàng)產(chǎn)前診斷的奠基人。2014年，盧煜明教授領(lǐng)導(dǎo)來自香港中文大學(xué)的研究人員采用基因組和甲基化組測序方法，揭示出了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血漿DNA的異常。研究結(jié)果發(fā)布在PNAS上。

2014年7月，來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員證實，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中PTEN調(diào)控異常導(dǎo)致了B細胞高反應(yīng)性。這項研究發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上，從而為治療干預(yù)這一疾病提供了新的靶點。