PNAS：T細(xì)胞通過握手區(qū)分?jǐn)秤?/h1>
日期：2016-05-09 09:01:46
最新的一項研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞——免疫系統(tǒng)的保安，可使用一種機械性的“握手”，來區(qū)分它們遇到的細(xì)胞是朋友還是敵人。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在5月2日的《美國國家科學(xué)院學(xué)報》(PNAS)，是由埃默里大學(xué)專門研究細(xì)胞過程機械力的物理化學(xué)家Khalid Salaita，與埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)系的Brian Evavold合作完成的。
Salaita說：“我們提供了第一份直接證據(jù)表明，T細(xì)胞可對其他細(xì)胞產(chǎn)生精確的機械牽拉力。我們表明，這些牽拉力對于T細(xì)胞決定是否發(fā)動免疫反應(yīng)，是極為重要的。如果一種牽拉力很容易釋放，類似于休閑握手，則表示對方是‘朋友’。如果一種更強的牽拉則表明對方是‘敵人’。”
T細(xì)胞在體內(nèi)不斷巡邏，尋找外來入侵者。它們有一種被稱為T細(xì)胞受體的分子(TCR)，可以識別致病性細(xì)胞或癌細(xì)胞表面的特定抗原肽。當(dāng)T細(xì)胞檢測到一個抗原呈遞細(xì)胞(APC)時，其TCR連接到APC的一個配體，或結(jié)合分子。如果T細(xì)胞確定該配體是外來的，它就會迅速被激活，并開始注入鈣。鈣是招募其他細(xì)胞過來并幫助啟動免疫反應(yīng)的信號鏈的一部分。
幾十年來，科學(xué)家們就知道這個過程，但是他們并沒有完全理解“T細(xì)胞如何區(qū)分抗原配體的小修飾，以及它如何決定對此做出響應(yīng)”。Salaita說：“如果你將這種T細(xì)胞反應(yīng)純粹視為一個化學(xué)過程，并不能完全解釋這種結(jié)合的非凡的特異性。當(dāng)你選取兩個組件——細(xì)胞表面上的TCR和配體，并只是讓它們在一種溶液中結(jié)合，你就不能預(yù)測什么將會引發(fā)一種強的或一種弱的免疫反應(yīng)。”
研究人員推測，機械力也可能在T細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮作用，因為即使T細(xì)胞被鎖定與一個抗原配體結(jié)合時，也能繼續(xù)移動。為了檢測這個想法，Salaita實驗室開發(fā)出了基于DNA的金納米顆粒張力傳感器，可發(fā)出熒光，響應(yīng)1皮牛頓力的極小機械力——大約一個蘋果重量的百萬百萬分之一。
研究人員使用來自小鼠的T細(xì)胞設(shè)計了實驗，可允許他們測試包含8個氨基酸肽（有輕微的突變）的配體。Salaita說：“我們換出了第四個氨基酸位置，以在配體中產(chǎn)生非常微妙的化學(xué)變化，如果沒有一種機械組件，我們很難進行區(qū)分。”
一些突變的配體被給予了一個堅實的錨，使它們們有一種更緊的“抓握力”來移動TCR。通過實驗和顯微鏡視頻拍攝，研究人員能夠觀察、記錄和測量T細(xì)胞在跨越配體時的反應(yīng)。
Salaita解釋道：“當(dāng)一個T細(xì)胞跨越細(xì)胞表面，并遇到一個配體時，它拖動它。它不會很用力地拖動，這是一種非常精確和極小的拖拉，并不是持續(xù)的。T細(xì)胞拖拉和停止，拖拉和停止，跨越整個表面。這就像T細(xì)胞是正在做一個配體的機械試驗。”
在實驗過程中，當(dāng)T細(xì)胞遇到具有弱錨的配體時，并沒有完全被激活。相比之下，當(dāng)T細(xì)胞遇到一個具有牢固錨的配體時，T細(xì)胞就變得被激活，從而表明，它經(jīng)歷了1皮牛頓力的阻力。
研究人員通過使用不同剛度的張力探針，探測了T細(xì)胞實施的拉力的大小。響應(yīng)19皮牛頓力的探針不發(fā)出熒光，而更柔軟的、12皮牛頓力的探針則產(chǎn)生高信號。在探針發(fā)出熒光后，T細(xì)胞開啟它們的鈣泵，并增加了細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，從而表明T細(xì)胞正在發(fā)動免疫反應(yīng)。
Salaita說：“我們能夠找出一系列的化學(xué)和機械級聯(lián)反應(yīng)。首先，T細(xì)胞利用一種非常特殊和精細(xì)的機械拖拉力，來區(qū)分?jǐn)秤?。?dāng)它感覺到一種精確的、皮牛頓力水平的力量響應(yīng)這種拖拉時，T細(xì)胞意識到它遇到了一個異物，并發(fā)出進攻的信號。”
這項發(fā)現(xiàn)可能有助于我們?yōu)樽陨砻庖咝约膊ふ爷煼?，并為癌癥開發(fā)免疫療法。Salaita說：“癌細(xì)胞還有另外一種分子，可以使T細(xì)胞保持‘醉酒’或‘昏昏欲睡’的狀態(tài)，從而使它們無法正常運轉(zhuǎn)。對于有效免疫反應(yīng)所涉及的機械力的了解越多，可以幫助我們開發(fā)某種方法，來逃避癌癥細(xì)胞的這個防御系統(tǒng)”。
