來自中科院、克利夫蘭州立大學(xué)、清華大學(xué)的研究人員證實(shí)，TMCO1是一個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+過載激活的Ca2+通道。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在5月19日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

中科院動(dòng)物研究所的唐鐵山（Tie-Shan Tang）研究員及克利夫蘭州立大學(xué)周愛民（Aimin Zhou）教授是這篇論文的共同通訊作者。

鈣離子(Ca2+)是一種多用途的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，控制了許多不同的細(xì)胞功能，例如收縮、分泌、記憶形成、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞死亡等。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是細(xì)胞內(nèi)主要的Ca2+庫。要實(shí)現(xiàn)正常的Ca2+信號(hào)，ER中的Ca2+濃度([Ca2+]ER)必須維持在穩(wěn)定狀態(tài)，ER Ca2+穩(wěn)態(tài)混亂與許多嚴(yán)重疾病有關(guān)。各種生理刺激物刺激細(xì)胞可導(dǎo)致IP3介導(dǎo)Ca2+從ER釋放及耗盡Ca2+庫。細(xì)胞進(jìn)化出了一種叫做鈣池操縱的鈣進(jìn)入(store-operated Ca2+ entry, SOCE)或容量性Ca2+內(nèi)流（capacitative Ca2+ entry,CCE)的機(jī)制來再填充細(xì)胞及ER Ca2+庫。研究已證實(shí)CRAC通道負(fù)責(zé)SOCE活性和儲(chǔ)存耗竭后Ca2+庫再填充。但目前尚不清楚是否還存在一種機(jī)制在Ca2+庫超載時(shí)讓ER排出過量的Ca2+。

TMCO1缺陷綜合征是以獨(dú)特的顱面畸形、骨骼異常、精神發(fā)育遲緩、共濟(jì)失調(diào)和許多其他的臨床癥狀為特征。TMCO1基因中的一個(gè)移碼突變被確定為是俄亥俄東北部阿米什人中這一常染色體隱性遺傳綜合征的致病原因。TMCO1基因編碼了一個(gè)預(yù)計(jì)包含188個(gè)氨基酸的蛋白，它的c.139_140delAG造成嚴(yán)重的蛋白質(zhì)截?cái)?span lang="EN-US">(p.Ser47X)導(dǎo)致了蛋白質(zhì)功能喪失。近期有研究報(bào)道了一些TMCO1基因無義突變的非阿米什人病例。最初被認(rèn)為代表一種獨(dú)特疾病的TMCO1缺陷綜合征，屬于具有遺傳異質(zhì)性的CFT dysplasia spectrum。

在這篇Cell文章中，研究人員證實(shí)TMCO1作為一種ER跨膜蛋白積極防止了過度填充Ca2+庫，充當(dāng)了“Ca2+過載激活的Ca2+通道”（CLAC通道）。TMCO1可響應(yīng)ER Ca2+過載經(jīng)歷可逆的同源四聚化，在Ca2+耗盡的情況下分解，在巨大的脂質(zhì)體上形成了一個(gè)Ca2+選擇性離子通道。TMCO1基因敲除小鼠重現(xiàn)了人類CFCT dysplasia spectrum的主要臨床特征，顯示細(xì)胞中ER Ca2+嚴(yán)重的錯(cuò)誤運(yùn)作。

研究結(jié)果表明，TMCO1提供了一種保護(hù)機(jī)制防止ER Ca2+庫過度填充Ca2+離子。

唐鐵山研究員的主要研究方向?yàn)樯窠?jīng)細(xì)胞在生理和病理狀態(tài)下鈣信號(hào)的功能調(diào)控。近年來所取得的研究成果發(fā)表在國(guó)際核心學(xué)術(shù)期刊，包括 Neuron、PNAS、J Neuroscience、 Development、J Biol Chem 等。迄今共發(fā)表SCI收錄論文25余篇。

2003年，唐鐵山博士曾作為第一作者在Neuron上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)一個(gè)基因突變導(dǎo)致的異常高鈣水平可能是引起亨廷頓氏癥相關(guān)神經(jīng)元死亡的原因。這為探索大腦叫做紋狀體的結(jié)構(gòu)的選擇性神經(jīng)元死亡的起因提供了新線索。

2012年，唐鐵山領(lǐng)導(dǎo)中科院的研究人員揭示出了線粒體鈣信號(hào)失調(diào)、氧化應(yīng)激與亨廷頓氏舞蹈?。?span lang="EN-US">HD）基因組DNA損傷之間的因果關(guān)系，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于了解HD的發(fā)病及進(jìn)程機(jī)制，以及開發(fā)出有效的治療策略具有重要意義。相關(guān)研究發(fā)表在JBC上。

2013年，唐鐵山研究員與中科院動(dòng)物研究所的韓春生研究員及北京基因組研究所郭彩霞研究員合作，首次揭示了5hmC丟失可能是舞蹈病新的表觀特征標(biāo)記，同時(shí)也為該疾病的治療開辟了一個(gè)新的方向。該成果在線發(fā)表于 Human Molecular Genetics雜志上。