以血糖形式存在的糖，為細(xì)胞提供了必要的能量。當(dāng)它通常的飲食來源——碳水化合物稀缺時(shí)，肝臟就在脂肪的幫助下生產(chǎn)它。但是最近約翰霍普金斯大學(xué)的一項(xiàng)新研究增加了證據(jù)表明，當(dāng)肝臟的能力受損時(shí)，其他組織可以介入葡萄糖的生產(chǎn)，肝臟中的脂肪分解對(duì)于保護(hù)其免受脂肪的致命襲擊，是必不可少的。這些新的結(jié)果來自于小鼠研究，可以幫助研究人員更好地理解越來越多的致命性代謝疾病，它們影響著身體如何處理營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在6月16日的《Cell Reports》雜志。

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)副教授Michael Wolfgang指出：“我們感到驚訝的是，當(dāng)肝臟生成葡萄糖的能力受損時(shí)，其他組織——包括腎臟和腸道，可以補(bǔ)償?shù)倪@么好，但話又說回來，在生物學(xué)中，如此重要的器官為了生存而具有后備系統(tǒng)，提供給細(xì)胞能量，并不罕見。”

Wolfgang說，根據(jù)教科書，在饑餓時(shí)，保持血糖的能力——稱為糖質(zhì)新生，需要脂肪酸的分解和處理，這稱為脂肪酸氧化。同時(shí)，人們認(rèn)為，大約90%的糖質(zhì)新生發(fā)生在肝臟中，而另外10%發(fā)生在腎臟和腸道。所以，當(dāng)他和他的團(tuán)隊(duì)從小鼠肝細(xì)胞中刪除基因Cpt2時(shí)——脂肪酸氧化所必需的，他們認(rèn)為，沒有持續(xù)供應(yīng)的碳水化合物小鼠將不能生存。

Wolfgang說：“小鼠在前兩周以母親的乳汁為食，乳汁含有高水平的脂肪和低水平的碳水化合物。讓我們感到驚訝的是，當(dāng)它們的肝臟燃燒脂肪來制造葡萄糖和酮的能力受損時(shí)，它們表現(xiàn)的還很好。”

Wolfgang解釋說，當(dāng)酶分解高能化合物——脂肪酸時(shí)，它們產(chǎn)生多個(gè)乙酰輔酶A分子，其被歸納成兩種不同的反應(yīng)。一種反應(yīng)產(chǎn)生含有能量的ATP分子，它們可以用來制造葡萄糖以維持沒吃過碳水化合物的動(dòng)物體內(nèi)的血糖水平。另一種反應(yīng)產(chǎn)生叫做酮的分子，當(dāng)葡萄糖稀缺時(shí)，它可以被一些組織（如大腦）用作替代能源。

研究人員也驚訝的看到，在肝臟中缺乏Cpt2的小鼠，跟正常小鼠的重量一樣，并使用相同數(shù)量的能量。它們甚至使用相當(dāng)大量的脂肪和糖作為燃料來源。唯一明顯的變化，是較低水平的循環(huán)酮，這在預(yù)期之內(nèi)。

Wolfgang說：“我仍然發(fā)現(xiàn)，這些嚴(yán)重受損的小鼠不僅活了下來，而且在能源使用方面在與正常小鼠沒有區(qū)別，它們是如何做到的呢？這一點(diǎn)很難理解。”

在進(jìn)一步的測(cè)試中，研究人員檢測(cè)了小鼠腎臟，他們發(fā)現(xiàn)與正常小鼠相比，它們的脂肪含量增加，脂肪酸氧化的基因更活躍，從而表明腎臟激活了這個(gè)過程。

這些結(jié)果回避的問題是，肝臟向其他組織發(fā)送了什么呼救信號(hào)。檢測(cè)了肝臟中基因的活性之后，研究小組發(fā)現(xiàn)了巨大的變化，包括一些遠(yuǎn)程的信號(hào)分子。一個(gè)稱為FGF21的分子引起了他們的注意，因?yàn)樗?lì)細(xì)胞吸收碳水化合物和分解脂肪，并正在進(jìn)行測(cè)試用于治療糖尿病和肥胖。事實(shí)上，他們發(fā)現(xiàn)，在肝臟缺少脂肪燃燒能力的小鼠中，它在血液中的水平大大提高。

為了查明禁食對(duì)肝臟中的脂肪酸氧化會(huì)有何影響，研究人員扣留了轉(zhuǎn)基因小鼠的食物，達(dá)24小時(shí)的時(shí)間。但是小鼠能夠適應(yīng)這一挑戰(zhàn)。它們總體的能源使用是正常的，像它們的血糖水平一樣，盡管它們的肝臟是多脂肪的，而且它們沒有太多的循環(huán)脂肪和循環(huán)酮。研究人員還發(fā)現(xiàn)，基因活性水平變化與肝臟和腎臟中的氧化反應(yīng)有關(guān)。

為了更好地理解缺乏Cpt2的小鼠的獨(dú)特代謝，研究人員接下來給它們提供高脂肪的“生酮飲食”——類似于商業(yè)的Atkins飲食，其中含有非常低的碳水化合物。然而，據(jù)Wolfgang稱，它們正在消耗大量的卡路里，基本上每一餐吃黃油，它們的肝臟不能處理脂肪，這種飲食最終對(duì)小鼠是致命的。小鼠似乎溶解了它們體內(nèi)的脂肪組織，但它們的肝臟充滿了脂肪分子。Wolfgang解釋說，全身的脂肪組織，將脂肪分解成脂肪酸，然后將其送到肝臟進(jìn)行處理。

Wolfgang說：“肝臟知道它需要燃燒脂肪來制造葡萄糖，所以它一直要求脂肪組織發(fā)送脂肪酸。但是，它不能燃燒這些脂肪酸，所以它只吸收，并得到過多的脂肪來發(fā)揮功能。”

Wolfgang說，這些數(shù)據(jù)表明，幾乎所有的循環(huán)酮是由肝臟通過脂肪酸氧化而產(chǎn)生的。酮已知可減緩脂肪組織的脂肪分解，所以它們?cè)谛∈篌w內(nèi)的缺失，可能導(dǎo)致脂肪對(duì)肝臟的持續(xù)襲擊。

Wolfgang說，所有這一切可能幫助解釋：在肥胖者、糖尿病患者或天生具有遺傳缺陷影響脂肪酸氧化的人當(dāng)中，代謝如何以及為什么失控？包括Cpt2中的錯(cuò)誤，這可能是致命的。

Wolfgang還指出，嚴(yán)重威脅1型糖尿病患者的，是一種稱為酮癥酸中毒的情況。因?yàn)檫@些人缺乏胰島素——這是細(xì)胞吸收碳水化合物所必需的，它們的細(xì)胞最終過于依賴肝臟脂肪酸氧化。血液中過多的酮，可減少其攜帶氧氣的能力。Wolfgang希望開展進(jìn)一步的研究，來了解身體如何適應(yīng)受損的肝臟，這將闡明如何防止酮癥酸中毒，并更好的調(diào)控有缺陷的新陳代謝。