表觀遺傳學(xué)修飾可以在不改變DNA序列的情況下調(diào)控基因的活性，對于人類發(fā)育、人類疾病和環(huán)境影響有深遠(yuǎn)的意義。DNA甲基化是最常見的一種表觀遺傳學(xué)修飾。近年來人們意識到，神經(jīng)元DNA的甲基化動態(tài)與大腦的記憶形成有關(guān)，這一過程受到了嚴(yán)格的調(diào)控。

Alabama大學(xué)和Purdue大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元DNA的甲基化和去甲基化取決于一種特殊的RNA，ecRNA（extra-coding RNA）。他們七月七日在Nature Communications雜志上發(fā)表文章指出，ecRNA是成人大腦中DNA甲基化模式的基本調(diào)控者，它們與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶相互作用。

ecRNA的一部分與編碼基因重疊，另一部分則跨出了基因邊界。這種RNA對自己重疊的基因有特異性。為了了解ecRNA在大腦中起到的作用，研究人員全面分析了神經(jīng)元ecRNA及其對應(yīng)的基因。他們還在大鼠海馬體的Fos基因座阻斷ecRNA。研究顯示，這種ecRNA減少會阻礙大鼠形成持久的恐懼性記憶，使其難以將溫和電擊與特定地方聯(lián)系起來。

ecRNA與基因活性

研究顯示，神經(jīng)元ecRNA來自于一些特別的基因，這些基因?qū)τ诖碳?yīng)答非常關(guān)鍵。用藥物增強(qiáng)或減弱神經(jīng)元活性，會改變神經(jīng)元的ecRNA生產(chǎn)。在不生產(chǎn)ecRNA的時候，基因的啟動子被甲基化，它們保持沉默不轉(zhuǎn)錄成mRNA。在生產(chǎn)ecRNA的時候，基因的啟動子去甲基化，它們活躍生產(chǎn)mRNA。

神經(jīng)元中有不少基因與ecRNA存在這樣的關(guān)聯(lián)，比如表達(dá)水平受神經(jīng)元活性影響的基因，以及與發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的基因。借助ecRNA，大腦神經(jīng)元可以根據(jù)個體經(jīng)歷改變自己的DNA甲基化狀態(tài)。

ecRNA與記憶形成

研究人員對Fos基因座的ecRNA進(jìn)行了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)Fos ecRNA與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶緊密結(jié)合，ecRNA增多會改變Fos DNA的甲基化狀態(tài)。Fos ecRNA的合成與調(diào)控不同于Fos mRNA。敲低Fos ecRNA會增強(qiáng)DNA甲基化，抑制Fos mRNA。研究還指出，大鼠自身的經(jīng)歷誘導(dǎo)Fos ecRNA生成，敲低大鼠海馬體的Fos ecRNA對記憶形成有很大的影響。

研究人員在此基礎(chǔ)上提出了一個模型：ecRNA與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的催化結(jié)構(gòu)域直接互作，阻止DNA甲基轉(zhuǎn)移酶沉默其重疊基因。在這個模型中，ecRNA必須處于基因附近才能調(diào)控這個位置的甲基轉(zhuǎn)移酶?？赡?/span>ecRNA半衰期很短，走不了多遠(yuǎn)就會消失。也可能ecRNA與DNA形成了三重結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定地結(jié)合在基因位點上。研究人員強(qiáng)調(diào)，許多神經(jīng)和精神疾病與DNA甲基化有關(guān)。靶標(biāo)大腦中的ecRNA有望緩解與甲基化模式異常有關(guān)的病理過程。

表觀遺傳學(xué)一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。2014年中科院孫青原研究組曾在PNAS雜志上發(fā)表文章指出，父親的糖尿病前期癥狀影響了后代的表觀遺傳學(xué)修飾，這樣的影響能遺傳好幾代。研究人員構(gòu)建了不涉及基因的小鼠糖尿病前期模型。他們發(fā)現(xiàn)，父本的前期糖尿病會通過精子的表觀遺傳學(xué)改變，提高后代對糖尿病的敏感性。如果小鼠具有糖尿病前期的癥狀，其后代會出現(xiàn)葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。這項研究不僅為獲得性性狀的遺傳提供了分子基礎(chǔ)，還揭示了肥胖癥、二型糖尿病和其他慢性代謝疾病如此普遍的原因。

2015年法國巴斯德研究所和CNRS領(lǐng)導(dǎo)的一項基因組研究，首次證實生活環(huán)境和生活方式能夠影響我們的表觀基因組。從森林遷移到城市對人類免疫應(yīng)答的表觀遺傳學(xué)模式有深遠(yuǎn)的影響。而生活方式（定居耕種或游牧狩獵）主要影響較為持久的機(jī)能，比如發(fā)育相關(guān)功能。這項研究發(fā)表在十一月三十日的Nature Communications雜志上。

隨后Science雜志發(fā)表的兩篇文章表明，父親的飲食會影響精子中的小tRNA片段（tsRNA），實現(xiàn)獲得性代謝紊亂的跨代遺傳。近年來人們逐漸意識到，男性能通過多種途徑對自己的后代產(chǎn)生影響，比如精子表觀基因組、微生物組轉(zhuǎn)移和精液信號傳導(dǎo)。這兩項研究相輔相成地展示了父親飲食對精子RNA的重要影響，這種影響能改變后代的基因調(diào)控，引起相應(yīng)的代謝紊亂。