大多數(shù)癌癥藥物都被設(shè)計(jì)來阻止細(xì)胞生長(zhǎng)，這是癌癥的一個(gè)標(biāo)志，控制細(xì)胞生成成千上萬種蛋白質(zhì)的信號(hào)通路是一個(gè)受歡迎的靶標(biāo)。

來自加州大學(xué)伯克利分校的研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了這一信號(hào)通路中一個(gè)有前景的新藥物靶標(biāo)，其之所以具有吸引力，部分原因在于它似乎控制了機(jī)體一小部分蛋白質(zhì)的生成，而這些蛋白對(duì)于調(diào)控生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖至關(guān)重要。

這一靶標(biāo)是一種結(jié)合信使RNA的蛋白質(zhì)，它幫助啟動(dòng)了蛋白質(zhì)合成，沿著生產(chǎn)線最終生成了一種完全組裝的蛋白。采用一種藥物阻斷這一結(jié)合蛋白可以關(guān)閉促生長(zhǎng)蛋白翻譯，而不影響細(xì)胞內(nèi)其他對(duì)生命至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。這項(xiàng)研究發(fā)布在7月27日的《自然》（Nature）雜志上。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)、化學(xué)教授Jamie Cate說：“如果癌細(xì)胞正在生成過多的mRNA，你可以通過阻止癌細(xì)胞利用這一mRNA來生成蛋白質(zhì)由此讓它們停工。由于常規(guī)的翻譯不會(huì)利用這一結(jié)合蛋白——并不是每個(gè)mRNA都利用該蛋白，你或許能夠通過靶向它來獲得更特異的抗癌效應(yīng)。”

這一研究發(fā)現(xiàn)令人感到驚喜，因?yàn)檫@一蛋白是一個(gè)更大的蛋白質(zhì)組裝體：真核起始因子3（eIF3）的組成部分。Cate說，人們知道eIF3并對(duì)其開展了近50年的研究，沒有人懷疑過它在細(xì)胞中發(fā)揮了秘密的作用。這或許是因?yàn)橹挥挟?dāng)eIF3結(jié)合一組特異的mRNAs，其選擇性控制mRNA翻譯的能力才會(huì)被開啟。eIF3與這些mRNAs結(jié)合打開了eIF3中的一個(gè)口袋，隨后附著在mRNA的端帽上，觸發(fā)了翻譯過程。

Cate說：“對(duì)于我來說，就像發(fā)現(xiàn)了打開舊書桌中隱藏抽屜的一個(gè)秘密杠桿。這一書桌存在了大約15億年，數(shù)十年來許多人一直在研究它，而我們發(fā)現(xiàn)了如何觸動(dòng)這一通路。”

Lee和Cate的研究暗示，這一神秘的杠桿（其只觸發(fā)了一部分特異的mRNAs的翻譯——有可能是細(xì)胞生成的約10,000種mRNAs中的500種）將被發(fā)現(xiàn)在癌癥以外的其他疾病，以及在植物和動(dòng)物中均發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

論文的第一作者、加州大學(xué)伯克利分校癌癥協(xié)會(huì)前博士后研究人員Amy Lee說：“查看其他的生物，如作物和致病真菌，弄清楚這一蛋白調(diào)控了哪些mRNAs將會(huì)是件令人興奮的事情。沿著這條路走下去，你可以想象找到一些方法來操控在這些不同的系統(tǒng)中mRNAs結(jié)合eIF3的方式。”

藏而不露

失控性細(xì)胞生長(zhǎng)是癌癥的特點(diǎn)，這意味著蛋白質(zhì)生產(chǎn)機(jī)器要高速運(yùn)轉(zhuǎn)來為新細(xì)胞提供建筑材料和控制系統(tǒng)。因此，數(shù)十年來生物學(xué)家們一直在研究控制了基因如何轉(zhuǎn)錄為mRNA，以及如何讀取和將mRNA翻譯為功能性蛋白質(zhì)的蛋白。

40多年前提出的一個(gè)重要觀點(diǎn)認(rèn)為，所謂的起始蛋白必須結(jié)合每個(gè)mRNA末端的一個(gè)化學(xué)把手，通過蛋白質(zhì)制造工廠——核糖體開始啟動(dòng)翻譯。直到現(xiàn)在，eIF4E都被認(rèn)為是所有的mRNA的起始蛋白。

Cate說：“當(dāng)細(xì)胞無法控制如何利用這一化學(xué)把手時(shí)，細(xì)胞會(huì)失去控制并致癌。直到現(xiàn)在，人們一直認(rèn)為應(yīng)歸因于結(jié)合這一把手的eIF4E。”

早些時(shí)候，Cate和Lee發(fā)現(xiàn)某一部分特異的mRNAs（大多數(shù)與癌癥有關(guān)聯(lián)），是由eIF3中一種不同的蛋白質(zhì)觸發(fā)了翻譯起始（Nature重要發(fā)現(xiàn):抗癌向著mRNA開炮 ）。此前，人們認(rèn)為這一蛋白只是mRNA翻譯必需的大約十幾個(gè)通用起始因子之一。

然而，他們發(fā)現(xiàn)13個(gè)獨(dú)立蛋白的組裝體eIF3，結(jié)合了只存在于這一部分特異mRNAs上的一個(gè)獨(dú)特標(biāo)簽。

“我們發(fā)現(xiàn)40多年來藏而不露的另一個(gè)蛋白，也結(jié)合了mRNAs末端的化學(xué)把手促進(jìn)了翻譯。它是eIF3的一個(gè)組件，一種叫做eIF3d的蛋白，此前從未將它與結(jié)合這一化學(xué)把手聯(lián)系到一起。”

隨后對(duì)eIF3d采用X-射線晶體學(xué)揭示出，當(dāng)eIF3結(jié)合這一mRNA標(biāo)簽時(shí)必須發(fā)生結(jié)構(gòu)重排，由此打開了這一秘密隔室。研究人員計(jì)劃利用冷凍電鏡開展進(jìn)一步的研究定位開啟這一隔室的真正觸發(fā)器。

Cate說：“從根本上說，我們發(fā)現(xiàn)了打開這一神秘之門的按鈕，但我們真的不知道這一按鈕看起來像什么。”

2013年，Whitehead研究所的研究人員證實(shí)，蛋白質(zhì)的生成與癌細(xì)胞賴以生存和增殖的一個(gè)高度保守的應(yīng)激反應(yīng)緊密相關(guān)。在小鼠癌癥模型中，靶向性治療抑制蛋白翻譯可以破壞這一生存反應(yīng)，大大減慢腫瘤生長(zhǎng)速度，并有可能使得耐藥性腫瘤對(duì)其他療法恢復(fù)敏感。他們的研究工作發(fā)表在Science雜志上。

2013年，來自中科院計(jì)算技術(shù)研究所生物信息學(xué)研究組，生物物理研究所等處的研究人員通過建立一個(gè)綜合性的數(shù)據(jù)分析流程，比較了poly(A)+及 poly(A)mRNA 在正常細(xì)胞系和對(duì)應(yīng)的癌癥細(xì)胞系中的表達(dá)差異，指出poly(A)mRNA 也可能在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。