如果在身體其他部位形成轉(zhuǎn)移灶，許多癌癥會成為致命的危險。這樣的繼發(fā)性腫瘤形成于個別細胞脫離主要腫瘤，通過血流移動到身體的遠端部位時。為此，它們必須穿過小血管的血管壁。來自馬克思普朗克心肺研究所和法蘭克福歌德大學的科學家們現(xiàn)在證實，腫瘤細胞殺死了血管壁中的一些特定細胞。這使得它們能夠離開血管建立轉(zhuǎn)移灶，一種叫做DR6的分子促進了這一過程。這項研究發(fā)布在8月3日的《自然》（Nature）雜志上。

癌癥死亡最常見的病因不是原發(fā)腫瘤本身，而是隨后形成的轉(zhuǎn)移灶。大多數(shù)腫瘤細胞通過血液擴散。為此，個別腫瘤細胞必須進入血管中，在遠端部位再次離開血流。

與科隆大學和海德堡大學的科學家們一起，由馬克思普朗克心肺研究所藥理學系主任、法蘭克福歌德大學教授Stefan Offermanns領導的這一研究小組，現(xiàn)在成功地闡明了這一潛在的機制。研究人員采用細胞培養(yǎng)物開展研究，首次觀察到了個別腫瘤細胞是如何殺死血管壁中的一些特定細胞——內(nèi)皮細胞的。這一稱作為壞死性凋亡（necroptosis）的過程使得實驗室中的癌細胞能夠越過內(nèi)皮細胞層。“我們隨后在一些小鼠研究中證實相同的過程發(fā)生于活的生物體內(nèi)，”研究的第一作者Boris Strilic說。

科學家們還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞發(fā)出了讓自身死亡的信號：這些血管壁細胞表面上有一種叫做死亡受體6(DR6)的受體分子。“當癌細胞與它接觸時，細胞表面一種叫做APP的蛋白激活了DR6。這標志著癌細胞開始對血管壁發(fā)動攻擊，以血管壁細胞壞死性凋亡告終，”Strilic解釋說。

細胞膜中的死亡受體

研究人員隨后證實在DR6喪失功能的轉(zhuǎn)基因動物中較少內(nèi)皮細胞發(fā)生壞死性凋亡，轉(zhuǎn)移灶減少。“這一效應也存在于阻斷DR6或癌細胞蛋白APP之后，由此證實了我們以往的觀察結(jié)果，”Strilic說。

當前仍不完全清楚癌細胞是否直接遷移通過了血管壁中的這一缺口，還是產(chǎn)生了間接的影響。“我們有證據(jù)表明，當血管壁細胞死亡時有更多的分子釋放出來，它們使得周圍區(qū)域更加容易穿過癌細胞，”Offermanns說。

“這一機制可能是采用一些療法來阻止轉(zhuǎn)移灶形成的一個有前景的起點，”Offermanns說。但首先必須確定阻斷DR6是否會觸發(fā)不良副作用。還必須確定這些觀察發(fā)現(xiàn)可轉(zhuǎn)移到人類身上的程度。

壞死性凋亡，又稱程序性壞死，是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由死亡受體介導的caspases非依賴性細胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情況下發(fā)生，具有壞死細胞的形態(tài)學特征。來自哈佛醫(yī)學院、麻省總醫(yī)院等機構的研究人員證實，在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中RIPK1通過促進炎癥及壞死性凋亡介導了軸突退行性病變。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年8月5日的Science雜志上。

根據(jù)發(fā)表在2016年4月Nature雜志上的一項研究，最具侵襲性的胰腺癌是在鄰近腫瘤細胞經(jīng)歷一種特殊“程序性細胞死亡”形式的情況下旺盛生長的。通過研究胰腺導管腺癌(PDAC)小鼠模型，來自紐約大學Langone醫(yī)學中心和Laura與Isaac Perlmutter癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種程序性細胞死亡形式：壞死性凋亡事實上誘導生成小蛋白CXCL1，驅(qū)動了PDAC腫瘤細胞生長。

2016年1月，來自來自北京生命科學研究所（NIBS）的研究人員發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物Kongensin A作為一種非經(jīng)典的HSP90抑制劑，可以阻斷RIP3依賴性的壞死性凋亡。這項研究發(fā)布在Cell Chemical Biology雜志上。