哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了幾乎所有的細(xì)菌利用來構(gòu)建和維持細(xì)胞壁的一個新的蛋白質(zhì)家族。

研究的領(lǐng)導(dǎo)者David Rudner和Thomas Bernhardt說，發(fā)現(xiàn)第二組細(xì)胞壁合成者可幫助為開發(fā)出急需的療法以靶向細(xì)胞壁作為一種途徑來殺死有害細(xì)菌鋪平道路。

研究結(jié)果發(fā)布在8與15日的《自然》（Nature）雜志上。

論文的資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)教授Rudner說：“我們知道這些蛋白是極好的靶標(biāo)，是因?yàn)槲覀兛梢詮募?xì)胞的外部抑制這些酶。”

論文的合著作者、哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫生物學(xué)教授Bernhardt說：“現(xiàn)在我們更好地認(rèn)識了這些蛋白的功能，以及一種潛在的藥物有可能如何影響它們的活性。”

細(xì)胞壁對維持細(xì)菌結(jié)構(gòu)完整性，決定它的形狀，抵擋住來自毒素、藥物和病毒的外部攻擊，起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞壁是由通過短肽連接在一起的糖鏈所構(gòu)成。

半個世紀(jì)以來，人們都認(rèn)為青霉素結(jié)合蛋白是主要的，有可能是唯一的細(xì)胞壁合成者。

青霉素是在1928年被發(fā)現(xiàn)，于1942年首次用于治療細(xì)菌感染，然而直到1957年科學(xué)家們才了解了青霉素阻斷構(gòu)建細(xì)菌細(xì)胞壁的這些蛋白的機(jī)制。上世紀(jì)七八十年代針對大腸桿菌的研究詳細(xì)闡明了青霉素結(jié)合蛋白構(gòu)建細(xì)胞壁的機(jī)制。

后來出現(xiàn)的一些線索表明，可能有其他的因子參與了細(xì)胞壁生物合成。在2003年，生成了一個被該領(lǐng)域中的許多人所忽視的重要研究發(fā)現(xiàn)：在缺乏青霉素結(jié)合蛋白的情況下，枯草桿菌（Bacillus subtilis）也能夠生長并合成它的細(xì)胞壁。一些研究人員對這一“遺漏的聚合酶”，有時又稱“兼職酶”非常感興趣。

論文的共同作者、哈佛醫(yī)學(xué)院Bernhardt實(shí)驗(yàn)室前研究人員Tsuyoshi Uehara認(rèn)為，一個對細(xì)胞形狀、伸長、分裂和孢子形成負(fù)責(zé)的蛋白質(zhì)家族：SEDS蛋白可能是這一遺漏酶的主要嫌疑犯。SEDS以一種方式沿著細(xì)菌細(xì)胞的周圍移動，表明它們可能參與合成了細(xì)胞壁，它們?nèi)绻Щ顣_亂細(xì)胞壁合成。

為了驗(yàn)證SEDS蛋白可能參與了細(xì)胞壁合成這一假設(shè)，論文的第一作者、哈佛醫(yī)學(xué)院Rudner實(shí)驗(yàn)室研究生Alexander Meeske，刪除了參與聚合細(xì)胞壁的所有已知青霉素結(jié)合蛋白。而SEDS蛋白如原來那樣以幾乎相同的方式繼續(xù)移動。觀察結(jié)果使得SEDS蛋白看起來像遺漏的酶，且更像是主要作用因子而非僅僅是兼職者。隨后的遺傳學(xué)與生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SEDS蛋白確實(shí)是一個全新的細(xì)胞壁合成者家族。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，兩個細(xì)胞壁合成者家族能夠協(xié)同發(fā)揮作用：SEDS蛋白環(huán)繞細(xì)胞壁生成箍狀（hoop-like）結(jié)構(gòu)，青霉素結(jié)合蛋白分散地移動，形成了較小的結(jié)構(gòu)，與箍狀結(jié)構(gòu)一起構(gòu)建出了細(xì)胞壁。

研究人員說，早先的一些研究表明，當(dāng)阻斷青霉素結(jié)合蛋白時細(xì)菌會死亡，掩蓋了SEDS蛋白的重要性。

在當(dāng)前的論文中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)相比青霉素結(jié)合蛋白，SEDS蛋白在細(xì)菌中更常見，這為我們帶來了希望：一種潛在的靶向SEDS蛋白的抗生素能夠有效地對抗廣譜的細(xì)菌。

Bernhardt 說：“長期以來，在這一領(lǐng)域中人們認(rèn)為一組酶在一組復(fù)合物中發(fā)揮作用構(gòu)建了一堵墻?，F(xiàn)在我們獲得了兩組酶，它們似乎在不同的系統(tǒng)中起作用。不知何故，它們必須協(xié)調(diào)構(gòu)建這一網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來維持完整性，并隨著細(xì)胞生長與分裂而擴(kuò)大。”

這兩個蛋白質(zhì)家族是如何共同發(fā)揮作用的，是新研究工作提出的許多問題之一。

細(xì)菌細(xì)胞壁環(huán)繞著細(xì)胞膜，維持了細(xì)胞的完整性和形狀。一旦細(xì)胞壁遭到破壞，細(xì)菌就會死亡，使得我們能夠從感染中康復(fù)過來。2008年，美國科學(xué)家利用高科技顯微鏡技術(shù)，首次觀察到了細(xì)菌細(xì)胞壁的三維結(jié)構(gòu)。這使得科學(xué)家能夠在納米尺寸觀察這些生物學(xué)結(jié)構(gòu)。相關(guān)論文發(fā)表在PNAS上。

英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素——青霉素，然而在近一個世紀(jì)后這一特效藥的作用方式仍然神秘難解。人們知道，這一最古老且最廣泛使用的抗生素攻擊了負(fù)責(zé)構(gòu)建細(xì)菌細(xì)胞壁的一些酶。2014年，哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)副教授Thomas Bernhardt和同事們?yōu)檫@一故事添加了新章節(jié)。發(fā)表在Cell雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，揭示了青霉素給予細(xì)菌毀滅性打擊的機(jī)制——這有可能促成一些新的方法來阻止耐藥。

2016年3月，St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌細(xì)胞壁碎片可穿過胎盤進(jìn)入胎兒正在發(fā)育的神經(jīng)元中，從而改變胎兒大腦的解剖學(xué)以及出生后的認(rèn)知功能。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cell Host & Microbe》雜志。