斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員最近證實(shí)，源自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的心肌細(xì)胞能忠實(shí)反映供體原始心臟組織中關(guān)鍵基因的表達(dá)模式。這些細(xì)胞可以作為患者的替身，幫助醫(yī)生們判斷治療藥物的副作用。這項(xiàng)重要的研究成果于八月十八日發(fā)表在Cell Stem Cell雜志上。

干細(xì)胞能夠分化成為機(jī)體內(nèi)任何類型的細(xì)胞，既是研究人體早期發(fā)育的理想工具，也是細(xì)胞治療的寶貴資源。胚胎干細(xì)胞很適合臨床使用，但獲得這些細(xì)胞會(huì)破壞胚胎，有很大的倫理爭(zhēng)議。

2006年日本科學(xué)家山中伸彌開發(fā)了一個(gè)變通方案，用逆轉(zhuǎn)錄病毒將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（OSKM）引入特化的成體細(xì)胞，再將其重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。這些細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中表現(xiàn)出與胚胎干細(xì)胞相當(dāng)?shù)哪芰Γ直荛_了胚胎干細(xì)胞的倫理問題，在疾病模擬、藥物篩選和細(xì)胞治療中有著巨大的應(yīng)用前景，被人們視為細(xì)胞療法的新希望。山中伸彌也因?yàn)?/span>iPS技術(shù)贏得了2012年的諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

斯坦福大學(xué)的這項(xiàng)研究表明，源自iPS的心肌細(xì)胞的確可以用來測(cè)試藥物對(duì)患者心臟的毒性。“在臨床試驗(yàn)中大約30%的藥物因?yàn)榘踩珕栴}被淘汰，”文章的資深作者，斯坦福大學(xué)的Joseph Wu教授說。“源自iPS的心肌細(xì)胞能預(yù)測(cè)患者心臟對(duì)藥物的應(yīng)答，鑒別那些應(yīng)當(dāng)避開特定藥物的患者。”

皮膚和血液樣本都是很容易獲得的，用這些東西制造iPS細(xì)胞是個(gè)性化醫(yī)療的一場(chǎng)革命。iPS細(xì)胞可以分化成多種類型的人體組織。不過，人們并不確定iPS重編程以及隨后的分化程序是否會(huì)影響基因表達(dá)模式。

Joseph Wu及其同事用七名志愿者的iPS細(xì)胞制造心肌細(xì)胞，這些志愿者均沒有心臟病遺傳易感性。他們通過RNA測(cè)序比較了心肌細(xì)胞的基因表達(dá)模式，還在心肌細(xì)胞中測(cè)試了治療二型糖尿病的羅格列酮（rosiglitazone）和器官移植所用的免疫抑制劑他克莫司（tacrolimus）。這兩種藥物會(huì)損害有些人的心臟，但人們一直無法判斷哪些患者會(huì)受到影響。

研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同一個(gè)體不同批次的iPS細(xì)胞而言，心肌細(xì)胞的基因表達(dá)模式有很好的對(duì)應(yīng)關(guān)系。但“不同個(gè)體之間有顯著的基因表達(dá)差異，尤其是涉及代謝和壓力應(yīng)答的基因。實(shí)際上，有一個(gè)人的關(guān)鍵代謝通路出現(xiàn)了很異常的基因表達(dá)，” 文章第一作者Elena Matsa博士說。

一個(gè)不尋常的應(yīng)答

這名志愿者的心肌細(xì)胞對(duì)羅格列酮的應(yīng)答明顯不同于其他人。羅格列酮已經(jīng)退出了歐洲市場(chǎng)，在美國(guó)也受到了嚴(yán)格的限制。“這些細(xì)胞的活性氧產(chǎn)量不正常，在遇到羅格列酮的時(shí)候無法再生線粒體和收縮力也大大減弱，”Matsa說。

雖然沒有找到造成這個(gè)問題的基因突變，但研究人員已經(jīng)確定了與此有關(guān)的一個(gè)代謝通路。他們通過基因組編輯技術(shù)校正了這個(gè)細(xì)胞缺陷，使患者的心肌細(xì)胞恢復(fù)正常功能。為了比較來自iPS的心肌細(xì)胞與供體的天然心臟組織，研究人員還對(duì)三名經(jīng)歷了心臟活檢或心臟移植的人進(jìn)行了研究。研究顯示，這兩種細(xì)胞的基因表達(dá)模式在許多重要的方面保持一致，特別是與心臟功能有關(guān)的關(guān)鍵代謝通路。

近年來，iPS重編程已經(jīng)成為了比較成熟的技術(shù)。不過，這一技術(shù)的具體機(jī)制和臨床應(yīng)用還存在不少爭(zhēng)議。舉例來說，越來越多的研究者們相信，源自不同組織的多能干細(xì)胞對(duì)自己身世有一種“表觀遺傳學(xué)記憶”，這種記憶會(huì)顯著影響誘導(dǎo)多能細(xì)胞（iPSC）的分化。不過Stem Cell Reports雜志上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究對(duì)此提出了挑戰(zhàn)。這項(xiàng)研究表明，來源于不同組織的iPSC對(duì)重編程同樣敏感。

iPS的安全問題也同樣備受關(guān)注。iPSC分化而成的細(xì)胞到底會(huì)不會(huì)引起人體的免疫排斥呢？為了明確自體hiPSC（人類iPSC）的免疫原性，徐洋教授領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)更有力的研究模型。他們?cè)谛∈篌w內(nèi)建立了功能性的人類免疫系統(tǒng)，并在這種人源化小鼠模型（Hu-mice）中分析了自體hiPSC衍生細(xì)胞的免疫原性。

2014年，日本理化所（RIKEN）發(fā)育生物學(xué)中心的眼科學(xué)家高橋雅代(Masayo Takahashi)成為了將iPSC衍生組織植入到人體的第一人。研究人員利用iPS細(xì)胞培育出了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞層，并將其移植到一名70多歲的老年黃斑變性女患者的右眼中。這是世界首例利用iPS細(xì)胞完成的移植手術(shù)。