由麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究揭示出了，腫瘤自發(fā)性改變一些分子特征導(dǎo)致腫瘤由混合細(xì)胞群組成，要求采用幾種藥物進(jìn)行治療的機(jī)制。在發(fā)表于9月1日《自然》（Nature）雜志上的研究論文中，該研究小組描述稱發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性和HER2陰性循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)混合存在于最初確診為雌激素(ER)陽(yáng)性/ HER2陰性乳腺癌，后來(lái)形成轉(zhuǎn)移性癌的患者的血液樣本中。

論文的共同資深作者、麻省總醫(yī)院癌癥中心的Shyamala Maheswaran博士說(shuō)：“我們不僅觀察到罹患ER陽(yáng)性/HER2陰性乳腺腫瘤的患者獲得了HER2陽(yáng)性，我們還發(fā)現(xiàn)這一腫瘤細(xì)胞群能夠自發(fā)地在HER2陽(yáng)性和HER2陰性狀態(tài)之間擺動(dòng)，促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展和耐藥。我們還在小鼠模型中證實(shí)了對(duì)于罹患這些難治腫瘤的患者可能最有用的治療類型。”

近年來(lái)腫瘤的分子異質(zhì)性成為了癌癥治療中的一個(gè)干擾因素，要求采用多種藥物特異性靶向驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的所有不同的細(xì)胞群。當(dāng)前的研究旨在進(jìn)一步調(diào)查存在于個(gè)體患者腫瘤中的HER2表達(dá)差異，以及它們對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和治療的影響。利用麻省總醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程中心開(kāi)發(fā)出來(lái)的，從血液樣本中分離CTCs的微流體設(shè)備——CTC-iChip，研究人員在針對(duì)ER陽(yáng)性/ HER2陰性乳腺癌進(jìn)行治療后形成轉(zhuǎn)移灶的18名患者其中16人的樣本中，發(fā)現(xiàn)了HER2陽(yáng)性和HER2陰性CTCs。

研究人員從罹患ER陽(yáng)性/ HER2陰性乳腺癌的患者處分離出CTCs，將其放在培養(yǎng)基中培養(yǎng)，它們也顯示出一種相似的HER2表達(dá)模式：一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)HER2，而另一些則不表達(dá)HER2。更仔細(xì)地檢測(cè)這些HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞顯示幾種生長(zhǎng)信號(hào)通路中的一些蛋白表達(dá)升高，但HER2表達(dá)水平卻沒(méi)有像在HER2擴(kuò)增原發(fā)性腫瘤中看到的那么高。

這些HER2陽(yáng)性CTCs并不比HER2陰性CTCs對(duì)HER2抑制藥物治療要敏感，但組合HER2抑制劑和IGFR1抑制劑則對(duì)HER2陽(yáng)性CTCs有毒性作用。相比之下，HER2陰性CTCs的Notch發(fā)育信號(hào)通路和DNA損傷響應(yīng)信號(hào)通路中一些蛋白表達(dá)升高。研究人員發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性CTCs更快速地增殖并對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物治療產(chǎn)生反應(yīng)，而HER2陰性CTCs對(duì)化療藥物更加耐藥，但對(duì)已知抑制Notch信號(hào)的γ-分泌酶抑制劑敏感，反映了這些差異。

將HER2陽(yáng)性或HER2陰性乳腺腫瘤細(xì)胞注入到小鼠乳腺組織中，會(huì)導(dǎo)致形成具有兩類細(xì)胞的腫瘤。采用化療藥物紫杉醇（paclitaxel）治療HER2陽(yáng)性細(xì)胞占主導(dǎo)地位的腫瘤會(huì)導(dǎo)致腫瘤快速縮小，隨后重新出現(xiàn)更多數(shù)量的HER2陰性細(xì)胞，而用紫杉醇治療具有更多HER2陰性細(xì)胞的腫瘤則沒(méi)有任何效果。組合紫杉醇和一種γ-分泌酶抑制劑來(lái)治療由HER2陽(yáng)性和HER2陰性腫瘤細(xì)胞混合物啟動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的小鼠，顯著地延遲了腫瘤復(fù)發(fā)，表明一種組合治療策略對(duì)消除這樣的混合腫瘤細(xì)胞群的潛在治療作用。

“這兩個(gè)腫瘤細(xì)胞群能夠來(lái)回轉(zhuǎn)換，突顯了采用一些可以同時(shí)靶向兩個(gè)細(xì)胞群的藥物來(lái)治療腫瘤的重要性?，F(xiàn)在我們需要調(diào)查對(duì)這種轉(zhuǎn)換負(fù)責(zé)的機(jī)制，”Maheswaran說(shuō)。

一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究揭示出了帶有突變BRCA1或BRCA2基因的乳腺癌，繞過(guò)重建DNA損傷修復(fù)的需求，獲得耐藥性的一個(gè)完全意外的過(guò)程。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)的Andre Nussenzweig博士，Shyam Sharan博士及同事們將他們的研究結(jié)果發(fā)布在2016年7月21日的Nature雜志上。

在乳腺癌研究的一個(gè)新范式中，醫(yī)生們正在快速跟進(jìn)有前景的實(shí)驗(yàn)性藥物，用以進(jìn)一步的研究，同時(shí)立即放棄不起作用的藥物和藥物組合。這些研究以兩篇論文的形式發(fā)布在2016年7月7日的《New England Journal of Medicine》，作者是芝加哥洛約拉大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家Kathy S. Albain。這兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在患有特殊亞型乳腺癌的患者中，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)化療相比，在手術(shù)前使用藥物來(lái)那替尼和藥物組合——veliparib+ carboplatin，能夠更有效地根除腫瘤。

來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所與Brigham婦女醫(yī)院、斯克里普斯研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)，在乳腺癌中谷氨酸旁分泌誘導(dǎo)HIF促進(jìn)了癌變。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年6月30日的Cell雜志上。