線(xiàn)粒體是細(xì)胞內(nèi)的能源工廠(chǎng)，負(fù)責(zé)為細(xì)胞提供必要能源，也在信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞死亡和細(xì)胞生長(zhǎng)中起關(guān)鍵作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)將線(xiàn)粒體功能障礙與衰老、神經(jīng)退行性疾病關(guān)聯(lián)起來(lái)，比如阿爾茨海默癥、帕金森病和亨廷頓舞蹈病。加州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在本期Cell雜志上連發(fā)兩篇文章指出，線(xiàn)粒體是大腦退化的關(guān)鍵。

加州大學(xué)伯克利分校的Andrew Dillin對(duì)亨廷頓舞蹈病特別感興趣。Dillin及其同事在亨廷頓舞蹈病線(xiàn)蟲(chóng)模型中研究線(xiàn)粒體的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)異常蛋白實(shí)際上聚集在線(xiàn)粒體上。這激活了細(xì)胞的蛋白折疊應(yīng)答，使上百種熱休克蛋白涌入線(xiàn)粒體和細(xì)胞，嘗試修正蛋白錯(cuò)誤折疊。熱休克蛋白是線(xiàn)粒體的分子伴侶，負(fù)責(zé)線(xiàn)粒體蛋白的導(dǎo)入和折疊。

令人驚訝的是，敲低線(xiàn)粒體分子伴侶mtHSP70會(huì)引起一種由脂肪介導(dǎo)的獨(dú)特壓力應(yīng)答，改善細(xì)胞的蛋白折疊。激活這種應(yīng)答通路（mitochondrial-to-cytosolic stress response）的藥物可以起到保護(hù)作用，讓亨廷頓舞蹈病的線(xiàn)蟲(chóng)模型和人類(lèi)細(xì)胞免于蛋白折疊損傷。研究人員認(rèn)為，這個(gè)通路可以用來(lái)治療亨廷頓舞蹈病。

亨廷頓舞蹈病為何令人形銷(xiāo)骨立

Dillin在同期Cell雜志上發(fā)表的另一篇文章顯示，受到壓力的大腦神經(jīng)元會(huì)釋放一種稱(chēng)為5-羥色胺的激素，向全身發(fā)出大腦細(xì)胞遭到攻擊的警報(bào)，在離大腦很遠(yuǎn)的細(xì)胞中引起壓力應(yīng)答。在亨廷頓舞蹈病中，大腦衰退也伴隨著外圍的代謝缺陷和肌肉衰減。

“5-羥色胺的釋放會(huì)顯著改變外圍細(xì)胞的代謝，我們認(rèn)為這種激素啟動(dòng)了大規(guī)模的代謝重編程，這可能是為了保護(hù)大腦的神經(jīng)元，”Dillin解釋道。“關(guān)閉外圍細(xì)胞使其停止使用有限的資源，就能把更多資源提供給大腦的代謝活動(dòng)。這種機(jī)制是在通過(guò)損耗機(jī)體來(lái)挽救大腦。”

Dillin在幾年前提出，線(xiàn)粒體能夠在不同細(xì)胞和組織之間交流。現(xiàn)在他發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺就是這種代謝應(yīng)答的主要推動(dòng)者。這些工作對(duì)于理解和治療神經(jīng)退行性疾病有重要的意義。降低5-羥色胺水平的藥物一直被用來(lái)治療抑郁癥和神經(jīng)退行性疾病的精神癥狀。這項(xiàng)研究告訴我們，這些藥物可能還有更加廣泛的用途。

亨廷頓舞蹈病是huntingtin基因突變引起的一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病。目前亨廷頓舞蹈病還是一種不治之癥，患者可能在十年內(nèi)死亡。Emory大學(xué)和中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，成年小鼠其實(shí)并不需要huntingtin基因。這說(shuō)明在成年人體內(nèi)關(guān)閉huntingtin基因，可以安全有效的治療亨廷頓舞蹈病。這項(xiàng)研究發(fā)表在三月七日的美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS雜志上，文章的通訊作者是李曉江（Xiao-Jiang Li）教授和Emory大學(xué)的李世華（Shihua Li）教授。

我們知道，蛋白錯(cuò)誤折疊介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病與衰老有關(guān)。但科學(xué)家們還不清楚衰老對(duì)神經(jīng)退行性變的具體影響。中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的李曉江研究組在neuron雜志上發(fā)表文章，闡述了衰老對(duì)17型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA17）的影響。參與這項(xiàng)研究的還有Emory大學(xué)的李世華教授。這篇文章總結(jié)道，衰老會(huì)導(dǎo)致伴侶蛋白活性減弱，影響多聚谷氨酰胺蛋白功能，而這樣的功能對(duì)于某些神經(jīng)元的生存非常重要。